Ongewone trosse op neurone is kalsium-sein "hotspots" wat geentranskripsie aktiveer, wat neurone toelaat om belangrike proteïene te produseer.
Vir 30 jaar het geheimsinnige trosse proteïene gevind op die selliggaam van neurone in die hippokampus, 'n deel van die brein, James Trimmer beide geïntrigeerd en verward.
Nou kan die vooraanstaande professor in fisiologie en membraanbiologie aan die UC Davis School of Medicine uiteindelik 'n antwoord hê. In 'n nuwe studie gepubliseer in PNAS, Trimmer en sy kollegas onthul dat hierdie proteïenklusters kalsiumsein "hotspots" in die neuron is wat 'n deurslaggewende rol speel in die aktivering van geentranskripsie.
Transkripsie laat gedeeltes van die neuron toe DNA om "getranskribeer" te word in stringe van RNA wat dan gebruik word om die proteïene te skep wat die sel benodig.
Strukture wat in baie diere voorkom
Trimmer se laboratorium bestudeer die enigmatiese trosse in muise, maar hulle bestaan in ongewerweldes en alle gewerwelde diere - insluitend mense. Trimmer skat dat daar 50 tot 100 van hierdie groot trosse op 'n enkele neuron kan wees.
Hy en sy kollegas het geweet dat die trosse gevorm word deur 'n proteïen wat kaliumione deur membrane ('n kaliumkanaal) laat beweeg. Hulle het ook geweet dat hierdie trosse 'n spesifieke tipe kalsiumkanaal bevat. Kalsiumkanale laat kalsium toe om selle binne te gaan, waar dit 'n verskeidenheid fisiologiese reaksies veroorsaak, afhangende van die tipe sel.
Navorsers in die Trimmer Lab by die UC Davis School of Medicine het ontdek dat geheimsinnige groepe proteïene wat op neurone gevind word, kalsiumsein "hotspots" is wat geentranskripsie aktiveer, wat neurone toelaat om belangrike proteïene te produseer. Die ontdekking kan help om nuwe navorsing oor die rol van die "brandpunte" in breinfunksie te vorm en moontlik tot nuwe klasse terapeutika te lei.
"Die teenwoordigheid van hierdie trosse in neurone is hoogs bewaar," het Trimmer gesê. Hoogs bewaarde kenmerke is relatief onveranderd deur evolusionêre tydskale, wat daarop dui dat hulle 'n belangrike funksionele eienskap in hierdie baie verskillende tipes diere het.
Die hippokampus, een streek van die brein waar die trosse op neurone gevind word, speel 'n groot rol in leer en geheue. Navorsers het geweet dat ontwrigting van hierdie trosse - byvoorbeeld van genetiese mutasies in die kaliumkanaal - ernstige neurologiese afwykings tot gevolg het. Maar dit was nie duidelik hoekom nie.
“Ons ken al lank die funksie van ander tipe ioonkanaalgroepe, byvoorbeeld dié by sinapse. Daar was egter geen bekende rol wat hierdie veel groter strukture op die selliggaam in die fisiologie van die neuron gespeel het nie,” het Trimmer gesê.
“Baie navorsing het gefokus op kalsiumsein in dendriete. Nou verstaan ons baie meer oor die belangrikheid van sein op hierdie spesifieke plekke op die selliggaam van die neuron.” — Nicholas C. Vierra
Eksperimenteer oorstroomde kalsiumkanale met "lokooie"
Die eksperiment wat die funksie van die neuronale trosse aan die lig gebring het, is ontwerp deur Nicholas C. Vierra, 'n postdoktorale navorser in Trimmer se laboratorium en hoofouteur vir die studie.
“Ons het 'n benadering ontwikkel waarmee ons die kalsiumkanaal van die kaliumkanaalklusters in neurone laat ontkoppel. 'n Sleutelbevinding was dat hierdie behandeling kalsium-geaktiveerde geenuitdrukking geblokkeer het. Dit dui daarop dat die kalsiumkanaal-kaliumkanaalvennootskap by hierdie trosse belangrik is vir neuronale funksie,” het Vierra gesê.
Vir hul eksperiment het die navorsers in wese die kalsiumkanale by hierdie trosse "bedrieg" deur die neurone met lokkaliumkanaalfragmente te oorstroom. Toe die kalsiumkanale na die lokmiddels gryp in plaas van die regte kaliumkanale, het hulle van die trosse weggeval.
Gevolglik is die proses bekend as opwekking-transkripsie-koppeling, wat veranderinge in neuronale elektriese aktiwiteit aan veranderinge in geenuitdrukking verbind, geïnaktiveer.
"Daar is baie verskillende kalsiumkanale, maar die spesifieke tipe kalsiumkanaal wat by hierdie trosse gevind word, is nodig vir die omskakeling van veranderinge in elektriese aktiwiteit na veranderinge in geenuitdrukking," het Trimmer gesê. "Ons het gevind dat as jy inmeng met die kalsium-seinproteïene wat by hierdie ongewone trosse geleë is, jy basies eksitasie-transkripsie-koppeling uitskakel, wat van kritieke belang is vir leer, geheue en ander vorme van neuronale plastisiteit."
Trimmer en Vierra hoop dat hul bevindinge nuwe weë van navorsing sal oopmaak.
“Baie navorsing het gefokus op kalsiumsein in dendriete – die plekke waar neurone seine van ander neurone ontvang. Kalsiumsein in die selliggaam van neurone het minder aandag gekry,” het Vierra gesê. "Nou verstaan ons baie meer oor die belangrikheid van sein op hierdie spesifieke plekke op die selliggaam van die neuron."
"Ons is eers aan die begin om die belangrikheid van hierdie sein te verstaan, maar hierdie nuwe resultate kan inligting verskaf wat nuwe navorsing oor die rol daarvan in breinfunksie kan vorm, en miskien uiteindelik in die ontwikkeling van nuwe klasse terapeutika," het Trimmer gesê.
Verwysing: "Regulering van neuronale opwekking-transkripsie-koppeling deur Kv2.1-geïnduseerde groepering van somatiese L-tipe Ca2+ kanale by ER-PM-aansluitings” deur Nicholas C. Vierra, Samantha C. O'Dwyer, Collin Matsumoto, L. Fernando Santana en James S. Trimmer, 8 November 2021, Verrigtinge van die Nasionale Akademie van Wetenskappe.
DOI: 10.1073 / pnas.2110094118
Bykomende skrywers op die studie sluit in Samantha C. O'Dwyer, Collin Matsumoto en L. Fernando Santana, Departement Fisiologie en Membraanbiologie, UC Davis Skool vir Geneeskunde.
Hierdie navorsing is gefinansier deur toekennings van die National Institutes of Health.
