Die vraestel verskaf 'n nuwe tegniek om die funksie van proteïene te verbeter en te verander.
Verbeterde proteïenfunksie maak die deur oop vir nuwe geneesmiddelontwikkelingsmoontlikhede.
Maurice Michel, assistent-professor by die Departement Onkologie-Patologie, Karolinska Institutet. Krediet: Stefan Zimmerman
In 'n referaat wat in die joernaal gepubliseer is Wetenskap, wetenskaplikes van Swede se Karolinska Institutet en SciLifeLab onthul hoe hulle in staat was om 'n proteïen se vermoë om oksidatiewe herstel te verbeter DNA skade terwyl dit ook 'n nuwe proteïenfunksie skep. Die navorsers se baanbrekende tegniek kan lei tot beter behandelings vir oksidatiewe stresverwante siektes soos kanker, Alzheimer se, en longsiektes, maar hulle dink dit het selfs meer potensiaal.
Die vind van sekere patogene proteïene en die ontwikkeling van medisyne wat hierdie proteïene inhibeer, is lank reeds die grondslag van die geneesmiddelontwikkelingsproses. Baie siektes word egter veroorsaak deur 'n vermindering of verlies van proteïenfunksie, wat nie spesifiek deur inhibeerders geteiken kan word nie.
Geïnspireer deur 'n Nobelpryswennende ontdekking
In die huidige studie het wetenskaplikes van die Karolinska Instituut die funksie van die proteïen OGG1 verbeter, 'n ensiem wat oksidatiewe DNA-skade herstel en gekoppel is aan veroudering en afwykings, insluitend Alzheimer se siekte, kanker, vetsug, kardiovaskulêre siektes, outo-immuunafwykings en longsiektes.
Die span het 'n tegniek genaamd organokatalise gebruik, wat geskep is deur Benjamin List en David WC MacMillan, wat met die 2021 Nobelprys in Chemie bekroon is. Die proses is gebaseer op die bevinding dat klein organiese molekules die vermoë het om as katalisators te funksioneer en chemiese prosesse te begin sonder om 'n komponent van die eindresultaat te word.
Die navorsers het ondersoek hoe sulke katalisatormolekules, wat voorheen deur ander beskryf is, aan OGG1 bind en die funksie daarvan in selle beïnvloed. Een van die molekules was van besondere belang.
Tien keer meer effektief
"Wanneer ons die katalisator in die ensiem inbring, word die ensiem tien keer meer effektief om oksidatiewe DNA-skade te herstel en kan dit 'n nuwe herstelfunksie verrig," sê die studie se eerste skrywer Maurice Michel, assistent-professor by die Departement Onkologie-Patologie, Karolinska Instituut.
Thomas Helleday, professor van die Departement Onkologie-Patologie by Karolinska Institutet. Krediet: Stefan Zimmerman
Die katalisator het dit vir die ensiem moontlik gemaak om die DNS op 'n ongewone manier te sny sodat dit nie meer sy gewone proteïen APE1 nodig het om te werk nie, maar 'n ander proteïen genaamd PNKP1.
Die navorsers glo dat OGG1-proteïene wat op hierdie manier verbeter is, nuwe middels kan vorm vir siektes waarby oksidatiewe skade betrokke is. Professor Thomas Helleday by die Departement Onkologie-Patologie, Karolinska Institutet en die studie se laaste skrywer sien egter ook breër toepassings, waar die konsep van die byvoeging van 'n klein katalisatormolekule by 'n proteïen gebruik word om ook ander proteïene te verbeter en te verander.
Nuwe proteïenfunksies word gegenereer
"Ons glo dat hierdie tegnologie 'n paradigmaskuif in die farmaseutiese industrie kan aanblaas, waardeur nuwe proteïenfunksies gegenereer word in plaas daarvan om deur inhibeerders onderdruk te word," sê Thomas Helleday. “Maar die tegniek is nie beperk tot dwelms nie. Die toepassings is feitlik onbeperk.”
Verwysing: "Klein-molekule-aktivering van OGG1 verhoog oksidatiewe DNA-skade herstel deur 'n nuwe funksie te verkry" deur Maurice Michel, Carlos Benítez-Buelga, Patricia A. Calvo, Bishoy MF Hanna, Oliver Mortusewicz, Geoffrey Masuyer, Jonathan Davies, Olov Wallner Kumar Sanjiv, Julian J. Albers, Sergio Castañeda-Zegarra, Ann-Sofie Jemth, Torkild Visnes, Ana Sastre-Perona, Akhilesh N. Danda, Evert J. Homan, Karthick Marimuthu, Zhao Zhenjun, Celestine N. Chi, Antonio Sarno, Elisée Wiita, Catharina von Nicolai, Anna J. Komor, Varshni Rajagopal, Sarah Müller, Emily C. Hank, Marek Varga, Emma R. Scaletti, Monica Pandey, Stella Karsten, Hanne Haslene-Hox, Simon Loevenich, Petra Marttila, Azita Rasti, Kirill Mamonov, Florian Ortis, Fritz Schömberg, Olga Loseva, Josephine Stewart, Nicholas D'Arcy-Evans, Tobias Koolmeister, Martin Henriksson, Dana Michel, Ana de Ory, Lucia Acero, Oriol Calvete, Martin Scobie, Christian Hertweck, Ivan Vilotijevic, Christina Kalderén, Ana Osorio, Rosario Perona, Alexandr a Stolz, Pål Stenmark, Ulrika Warpman Berglund, Miguel de Vega en Thomas Helleday, 23 Junie 2022, Wetenskap.
DOI: 10.1126/science.abf8980
Die studie is befonds deur die Europese Navorsingsraad, die Sweedse Navorsingsraad, die Crafoord-stigting, die Sweedse Kankervereniging, die Torsten en Ragnar Söderberg-stigting en die Dr. Åke Olsson-stigting vir hematologiese navorsing.
Baie van die navorsers wat by die studie betrokke is, word gelys in 'n patentaansoek oor OGG1-remmers en word geassosieer met die organisasie wat die patent besit. Twee is in diens van Oxcia AB, wat die patent lisensieer, en baie is aandeelhouers in die maatskappy.
