Dit is bekend dat sommige gene kanker aandryf, en verstommende nuwe navorsing toon hoekom: Mutasies in die niekoderende streke word funksioneel, wat die oorvloed van boodskapper-RNA, of mRNA, verander en moontlik selproliferasie vergemaklik. Selfs meer verbasend, die aantal mutasies in hierdie streke kan pasiënt se oorlewingstyd vir sekere soorte kanker voorspel.
Die meeste gene is 'n reeks DNA wat die resepte bevat vir die vervaardiging van proteïene. Proteïene is op hul beurt kettings van aminosure wat die liggaam gebruik om seine tussen selle te stuur, weefsels te bou en te herstel, en vir talle ander funksies wat nodig is vir die lewe. Binne hierdie gene word sekere areas direk in proteïene vertaal, terwyl ander, waarna verwys word as niekoderende streke, nie direk bydra tot proteïenproduksie nie.
Maar hierdie stil, nie-koderende streke is ver van lui. Hulle tree baie op soos 'n basketbalafrigter tydens 'n wedstryd, en rig die aktiewe streke van die geen om hul uitdrukking te verbeter of te onderdruk, en speel dus 'n deurslaggewende regulerende rol.
Mutasies in hierdie niekoderende gebiede is relatief algemeen, maar daar is vroeër gedink dat hulle 'n minimale impak op 'n organisme se funksies het omdat dit nie 'n proteïen se resep verander nie. Maar wat gebeur met hul regulatoriese pligte wanneer 'n mutasie plaasvind?
Navorsers by UCLA het nou 'n antwoord. Mutasies in hierdie niekoderende gebiede is relatief algemeen, maar daar is vroeër gedink dat hulle 'n minimale impak op 'n organisme se funksies het omdat dit nie 'n proteïen se resep verander nie. Maar navorsers by UCLA het 'n belangrike ontdekking gemaak: Hierdie mutasies lei tot die produksie van abnormale hoeveelhede mRNA. mRNA dien as die DNS se koerier en dra die bloudruk vir proteïenproduksie vanaf die selkern na die sitoplasma, waar proteïene gesintetiseer word.
Wanneer mutasies veranderinge in mRNA-vlakke veroorsaak, kan dit lei tot óf 'n oormaat óf 'n tekort in proteïenproduksie, soortgelyk aan die kulinêre ramp om 'n teelepel vir 'n koppie sout in 'n resep te verwar. Omdat kanker die ongekontroleerde groei van selle behels, kan die oorvloed van mRNA die proliferasie van selle aktiveer - of nie daarin slaag om te inhibeer nie, wat uiteindelik lei tot gewasse en kanker.
Die navorsers het hierdie ontdekking gemaak deur duisende mutasies te sintetiseer in ten volle funksionerende DNS-verslaggewers - 'n soort geen wat wetenskaplikes help om te bestudeer wat 'n geen uitdruk - wat hulle in selle plaas, en dan die gevolglike veranderinge in mRNA-oorvloed ontleed. Die bevindings gepubliseer in die joernaal Nature Communications.
"Om die uitkomste van mutasies in proteïenkoderende streke te voorspel is relatief eenvoudig, maar om die funksies van mutasies in niekoderende gebiede te verstaan bied 'n beduidende uitdaging," het ooreenstemmende skrywer gesê Xinshu "Grace" Xiao, 'n UCLA professor in integrerende biologie en fisiologie. "Ons het 'n hoë deurset eksperiment ontwerp wat in staat is om gelyktydig 'n groot verskeidenheid mutasies te assesseer."
Sommige nie-koderende mutasies is so skaars dat hulle slegs in 'n paar individue voorkom. Boonop het elke persoon sy eie unieke mutasies. Skaars mutasies is uitdagend om te bestudeer omdat hul skaarsheid beteken dat dit moeilik is om te verkry in statisties betekenisvolle hoeveelhede.
"Ons het gefokus op hierdie swak verstaanbare seldsame mutasies, want met ons metode kon ons enige aantal daarvan genereer, wat 'n ongekende geleentheid bied om uit te vind wat hulle doen," het Xiao gesê.
Hierdie verkenning het gelei tot 'n heeltemal onvoorsiene ontdekking: Baie van die seldsame, funksionele mutasies is geassosieer met gene wat aan kankerweë gekoppel is.
Hierdie bevinding het die navorsing verskuif na die uitsondering van gene wat bekend is om kanker te dryf. Hierdie berugte kankerdrywer-gene het baie somatiese mutasies - verkry in die loop van die individu se lewe eerder as deur oorerwing - in nie-koderende streke wat nie verstaan word nie. Die span het hul eksperimente herhaal en hierdie keer 11,929 166 somatiese mutasies in XNUMX kankerdrywer-gene getoets.
Hulle het ontdek dat 'n groot fraksie - 33% - van somatiese mutasies in niekoderende streke van 155 van die 166 getoetste kankerdrywer-gene mRNA-oorvloed kan verander. Maar Xiao se groep het nie daar gestop nie. Hulle het 'n kankerdatabasis gefynkam om pasiënte te vind wat hierdie mRNA-modulerende seldsame mutasies gehad het en baie gevind. Om hierdie klip om te draai, het 'n nog groter verrassing geopenbaar.
"Die aantal funksionele mutasies in onvertaalde streke kan pasiëntoorlewing vir sekere kankertipes voorspel," het Ting Fu, die eerste skrywer van die artikel en 'n nadoktorale geleerde in Xiao se laboratorium, gesê. "Ons het hierdie metrieke 'onvertaalde tumormutasielas' of uTMB genoem en het veral gevind dat die verband tussen uTMB en long-plaveiselkarsinoom sowel as kop- en nek-plaveiselkarsinoom opvallend is."
Hierdie insig open nuwe weë vir die ontwikkeling van prognostiese toetsinstrumente. Deur uTMB vir individuele pasiënte te bereken, kan gesondheidswerkers waardevolle voorspellings oor oorlewingsuitkomste kry om die keuse van die doeltreffendste behandelingsopsies te lei.
Die bevindinge dui ook op 'n belowende nuwe rigting vir navorsing oor die geenreguleringsmeganismes wat by kanker betrokke is. Om te verstaan hoe hierdie mutasies mRNA-oorvloed beïnvloed - en by uitbreiding, proteïenproduksie - kan lig werp op die ingewikkelde prosesse wat kankervordering dryf.
“Ons volgende doelwit is om die presiese reguleringsmeganismes waarvolgens hierdie mutasies in kankerselle funksioneer te ontrafel. Gegewe hul impak op mRNA-vlakke, kan die onderliggende meganismes van kritieke belang wees vir die bevordering van kankerbehandeling,” het Xiao gesê.
Hierdie werk is ondersteun deur toekennings van die National Institutes of Health.
Geskryf deur Holly Ober
Bron: UCLA
