12.4 C
بروكسل
الخميس مارس 28، 2024
الأخبارإعادة استخدام الأدوية لمكافحة جميع متغيرات COVID-19 - بما في ذلك دلتا وأوميكرون

إعادة استخدام الأدوية لمكافحة جميع متغيرات COVID-19 - بما في ذلك دلتا وأوميكرون

إخلاء المسؤولية: المعلومات والآراء الواردة في المقالات هي تلك التي تنص عليها وهي مسؤوليتهم الخاصة. المنشور في The European Times لا يعني تلقائيًا الموافقة على وجهة النظر ، ولكن الحق في التعبير عنها.

ترجمات إخلاء المسؤولية: يتم نشر جميع المقالات في هذا الموقع باللغة الإنجليزية. تتم النسخ المترجمة من خلال عملية آلية تعرف باسم الترجمات العصبية. إذا كنت في شك ، فارجع دائمًا إلى المقالة الأصلية. شكرا لتفهمك.

العديد من الأدوية المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء - بما في ذلك داء السكري من النوع 2 والتهاب الكبد الوبائي وفيروس نقص المناعة البشرية - تقلل بشكل كبير من قدرة متغير دلتا من السارس COV-2 للتكاثر في الخلايا البشرية ، وفقًا لبحث جديد بقيادة العلماء في ولاية بنسلفانيا. على وجه التحديد ، وجد الفريق أن هذه الأدوية تثبط بعض الإنزيمات الفيروسية ، تسمى البروتياز ، الضرورية لتكاثر السارس- CoV-2 في الخلايا البشرية المصابة.

قالت جويس جوزيه ، الأستاذة المساعدة في الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية ، ولاية بنسلفانيا: "تستهدف لقاحات SARS-CoV-2 بروتين السنبلة ، لكن هذا البروتين يخضع لضغط اختيار قوي ، وكما رأينا مع Omicron ، يمكن أن يخضع لطفرات كبيرة". . "لا تزال هناك حاجة ملحة للعوامل العلاجية لـ SARS-CoV-2 التي تستهدف أجزاء من الفيروس بخلاف البروتين السنبلة التي لا يحتمل أن تتطور."

أظهرت الأبحاث السابقة أن اثنين من إنزيمات SARS-CoV-2 - البروتياز بما في ذلك Mpro و PLpro - هما هدفان واعدان لتطوير الأدوية المضادة للفيروسات. فايزر's كوفيد-19 العلاج باكسلوفيد ، على سبيل المثال ، يستهدف Mpro. وفقًا لخوسيه ، فإن هذه الإنزيمات مستقرة نسبيًا. لذلك ، من غير المحتمل أن يطوروا طفرات مقاومة للأدوية بسرعة.

أشار كاتسوهيكو موراكامي ، أستاذ الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية في ولاية بنسلفانيا ، إلى أن هذه البروتينات الفيروسية ، نظرًا لقدرتها على شق البروتينات أو قطعها ، ضرورية لتكاثر السارس- CoV-2 في الخلايا المصابة.

ينتج SARS-CoV-2 بروتينات طويلة تسمى البروتينات المتعددة RNA وأوضح موراكامي أن الجينوم الذي يجب أن ينقسم إلى بروتينات فردية بواسطة هذه البروتياز بطريقة منظمة تؤدي إلى تكوين إنزيمات وبروتينات فيروسية وظيفية لبدء تكاثر الفيروس بمجرد دخوله إلى الخلية. "إذا قمت بتثبيط أحد هذه البروتياز ، فيمكن إيقاف انتشار المزيد من SARS-CoV-2 في الشخص المصاب."

نُشرت النتائج اليوم (25 فبراير 2022) في المجلة بيولوجيا الاتصالات.

صمم الفريق اختبارًا للتعرف بسرعة على مثبطات البروتياز Mpro و PLpro في الخلايا البشرية الحية.

قال جوزيه: "على الرغم من توفر فحوصات أخرى ، فقد صممنا اختبارنا الجديد بحيث يمكن إجراؤه في الخلايا الحية ، مما مكننا من قياس سمية المثبطات للخلايا البشرية في نفس الوقت".

استخدم الباحثون اختبارهم لاختبار مكتبة من 64 مركبًا - بما في ذلك مثبطات فيروس نقص المناعة البشرية والبروتياز الالتهاب الكبدي سي ؛ بروتياز السيستين ، والذي يحدث في بعض الطفيليات الأولية ؛ و dipeptidyl peptidase ، وهو إنزيم بشري يشارك في مرض السكري من النوع 2 - لقدرته على تثبيط Mpro أو PLpro. من بين 64 مركبًا ، حدد الفريق 50 مركبًا أثرت على نشاط Mpro وخمسة أثرت على نشاط PLpro بناءً على خفض بنسبة 90٪ في نشاط الأنزيم البروتيني بنسبة XNUMX٪ من صلاحية الخلية.

أنوب نارايانان ، أستاذ باحث مشارك في الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية ، راقب نشاط المركبات باستخدام الفحص المجهري المباشر متحد البؤر.

قال نارايانان: "لقد صممنا التجربة بحيث إذا كان المركب يؤثر على البروتياز ، فسترى توهجًا في مناطق معينة من الخلية".

بعد ذلك ، قام الفريق بتقييم النشاط المضاد للفيروسات لـ 16 من مثبطات PLpro و Mpro ضد فيروسات SARS-CoV-2 في الخلايا البشرية الحية في منشأة BSL-3 ، مختبر Eva J. Pell ABSL-3 للأبحاث البيولوجية المتقدمة في ولاية بنسلفانيا ، واكتشفت أن ثمانية منهم لديهم أنشطة مضادة للفيروسات تعتمد على الجرعة ضد SARS-CoV-2. على وجه التحديد ، وجدوا أن Sitagliptin و Daclatasvir يثبطان PLpro ، و MG-101 و Lycorine HCl و Nelfinavir mesylate يثبطان Mpro. من بين هؤلاء ، وجد الفريق أن MG-101 أعاقت الفيروس أيضًا'القدرة على إصابة الخلايا عن طريق تثبيط معالجة الأنزيم البروتيني للبروتين السنبلة.

"وجدنا أنه عندما تم معالجة الخلايا مسبقًا بالمثبطات المحددة ، لم يؤثر الفيروس إلا على MG-101'قال نارايانان.

بالإضافة إلى ذلك ، وجد الباحثون أن علاج الخلايا بمزيج من مثبطات Mpro و PLpro كان له تأثير إضافي مضاد للفيروسات ، مما يوفر تثبيطًا أكبر لتكرار SARS-CoV-2.

قال جوزيه: "في زراعة الخلايا ، أظهرنا أنه إذا جمعت بين مثبطات Mpro و PLpro ، فسيكون لديك تأثير أقوى على الفيروس دون زيادة السمية". "هذا التثبيط المركب قوي للغاية."

للتحقيق في الآلية التي يثبط بها MG-101 نشاط Mpro protease ، استخدم العلماء ، بما في ذلك Manju Narwal ، باحث ما بعد الدكتوراه في الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية ، علم البلورات بالأشعة السينية للحصول على بنية عالية الدقة لـ MG-101 في مركب مع Mpro.

قال نروال: "لقد تمكنا من رؤية كيفية تفاعل MG-101 مع موقع Mpro النشط". "يحاكي هذا المثبط البولي البروتين ويربط بطريقة مماثلة للبروتياز ، وبالتالي يمنع البروتياز من الارتباط بالبوليروتينات وقطعها ، وهي خطوة أساسية في الفيروس'النسخ المتماثل ".

أضاف موراكامي ، "من خلال فهم كيفية ارتباط مركب MG-101 بالموقع النشط ، يمكننا تصميم مركبات جديدة قد تكون أكثر فاعلية."

في الواقع ، يعمل الفريق حاليًا على تصميم مركبات جديدة بناءً على الهياكل التي حددوها بواسطة التصوير البلوري بالأشعة السينية. كما يخططون لاختبار الأدوية المركبة التي أثبتوا فعاليتها بالفعل في المختبر في الفئران.

على الرغم من أن العلماء درسوا متغير دلتا من SARS-CoV-2 ، إلا أنهم قالوا إن الأدوية ستكون فعالة على الأرجح ضد Omicron والمتغيرات المستقبلية لأنها تستهدف أجزاء من الفيروس من غير المرجح أن تتحور بشكل كبير.

قال جوزيه: "إن تطوير عقاقير مضادة للفيروسات واسعة النطاق ضد مجموعة واسعة من فيروسات كورونا هو استراتيجية العلاج النهائية لانتشار العدوى بفيروس كورونا المستجد". "يُظهر بحثنا أن إعادة توظيف بعض الأدوية المعتمدة من قِبل إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) والتي تُظهر فعاليتها في تثبيط أنشطة Mpro و PLpro قد تكون استراتيجية مفيدة في مكافحة SARS-CoV-2."

المرجع: "تحديد مثبطات SARS-CoV-2 التي تستهدف Mpro و PLpro باستخدام مقايسة الأنزيم البروتيني داخل الخلية" بواسطة Anoop Narayanan و Manju Narwal و Sydney A. Majowicz و Carmine Varricchio و Shay A. Toner و Carlo Ballatore و Andrea Brancale و Katsuhiko موراكامي وجويس خوسيه ، 25 فبراير 2022 ، بيولوجيا الاتصالات.
DOI: 10.1038/s42003-022-03090-9

المؤلفون الآخرون في الورقة هم سيدني أ. ماجوفيتش ، طالب دراسات عليا ، وشاي أ تونر ، طالب جامعي ، ولاية بنسلفانيا ؛ كارمين فاريشيو ، باحثة ما بعد الدكتوراه ، وأندريا برانكالي ، أستاذة الكيمياء الطبية ، جامعة كارديف ؛ وكارلو بالاتور ، أستاذ الكيمياء الطبية ، جامعة كاليفورنيا ، سان دييغو.

دعمت المعاهد الوطنية للصحة ومكتب الحكومة الويلزية للعلوم ومعاهد Huck لعلوم الحياة في ولاية بنسلفانيا (منحة بذور COVID-19 لمختبر جوزيه) هذا البحث.

- الإعلانات -

المزيد من المؤلف

- المحتوى الحصري -بقعة_صورة
- الإعلانات -
- الإعلانات -
- الإعلانات -بقعة_صورة
- الإعلانات -

يجب أن يقرأ

أحدث المقالات

- الإعلانات -