Japonští vědci objevili mechanismus rozvoje subakutní sklerotizující panencefalitidy (SSPE), fatální neurologické poruchy, která se může objevit roky po infekci spalničkami.
Virus spalniček „spolupracuje“ sám se sebou a způsobí fatální encefalitidu
Vědci objevili nový mechanismus, jak může virus spalniček způsobit vzácnou, ale smrtelnou neurologickou poruchu, subakutní sklerotizující panencefalitidu.
Japonští vědci odhalili mechanismus, jak může virus spalniček způsobit subakutní sklerotizující panencefalitidu nebo SSPE, vzácnou, ale smrtelnou neurologickou poruchu, která se může objevit několik let po infekci spalničkami.
Ačkoli normální forma viru spalniček nemůže infikovat nervový systém, tým zjistil, že viry, které přetrvávají v těle, mohou vyvinout mutace v klíčovém proteinu, který řídí, jak infikují buňky. Mutované proteiny mohou interagovat s jeho normální formou, což mu umožňuje infikovat mozek. Jejich zjištění budou zveřejněna dnes (27. ledna) v časopise Věda Zálohy.
Pokud jste v určitém věku, možná jste v dětství měli spalničky. Mnozí narození po 1970. letech 2021. století ji nikdy nedostali díky vakcínám. Stav způsobuje stejnojmenný virus, který je dodnes jedním z nejvíce nakažlivých patogenů. Světová zdravotnická organizace odhaduje, že v roce 128,000 se spalničkami na celém světě nakazilo téměř devět milionů lidí, přičemž počet úmrtí dosáhl XNUMX XNUMX.
Mutace v proteinu F je klíčem k tomu, aby se virus spalniček spojil a infikoval neurony. Pro takovou infekci existují dvě primární strategie. Zpočátku je fúzní aktivita mutantního F proteinu potlačena v důsledku interference s normálními F proteiny (černá skříňka). Tato interference je překonána akumulací mutací a zvýšenou fuzogenitou (oranžový rámeček). V jiném případě jiná mutace v proteinu F působí opačně a snižuje aktivitu fúze, ale naopak spolupracuje s normálními proteiny F, které aktivitu fúze zvyšují (modrý rámeček). Tedy i mutantní F proteiny, které se zdají být neschopné infikovat neurony, mohou stále infikovat mozek. Kredit: Univerzita Kyushu/Hidetaka Harada/Yuta Shirogane
„Navzdory své dostupnosti je poslední Covid 19 pandemie zpomalila očkování, zejména na globálním Jihu,“ vysvětluje Yuta Shirogane, odborná asistentka na Fakultě lékařských věd Univerzity Kyushu. „SSPE je vzácný, ale smrtelný stav způsobený virem spalniček. Normální virus spalniček však nemá schopnost se šířit v mozku, a proto není jasné, jak způsobuje encefalitidu.“
Virus infikuje buňky prostřednictvím řady proteinů, které vyčnívají z jeho povrchu. Obvykle jeden protein nejprve usnadní připojení viru k povrchu buňky, poté další povrchový protein způsobí reakci, která vpustí virus do buňky, což vede k infekci. Proto to, co virus může nebo nemůže infikovat, může do značné míry záviset na typu buňky.
„Vir spalniček obvykle infikuje pouze vaše imunitní a epiteliální buňky a způsobuje horečku a vyrážku,“ pokračuje Shirogane. „Proto u pacientů s SSPE musel virus spalniček zůstat v jejich těle a zmutovat, pak získal schopnost infikovat nervové buňky. RNA viry jako spalničky mutují a vyvíjejí se velmi vysokou rychlostí, ale mechanismus, jak se vyvinuly k infikování neuronů, je záhadou.“
Virus spalniček je obalený virus nesoucí lipidovou dvojvrstvu. Dvojvrstva obsahuje receptor vázající hemaglutinin (H) protein a fúzní (F) protein. Aby došlo k infekci, H protein se nejprve naváže na receptor na cílové buňce a poté F protein změní svou konformaci, aby fúzoval membrány. Kredit: Univerzita Kyushu/Hidetaka Harada/Yuta Shirogane
Klíčovým hráčem, který umožňuje viru spalniček infikovat buňku, je protein zvaný fúzní protein nebo F protein. V předchozích studiích týmu, ukázali, že určité mutace v proteinu F jej uvedly do „hyperfusogenního“ stavu, což mu umožnilo fúzovat na nervové synapse a infikovat mozek.
Ve své nejnovější studii tým analyzoval genom viru spalniček od pacientů s SSPE a zjistil, že v jejich F proteinu se nahromadily různé mutace. Je zajímavé, že některé mutace by zvýšily aktivitu infekce, zatímco jiné ji ve skutečnosti snížily.
„Bylo to překvapivé, ale našli jsme vysvětlení. Když virus infikuje neuron, infikuje ho „en bloc přenosem“, kdy do buňky vstupuje mnoho kopií virového genomu,“ pokračuje Shirogane. "V tomto případě je genom kódující mutantní F protein přenášen současně s genomem normálního F proteinu a oba proteiny budou pravděpodobně koexistovat v infikované buňce."
Na základě této hypotézy tým analyzoval fúzní aktivitu mutantních F proteinů, když byly přítomny normální F proteiny. Jejich výsledky ukázaly, že fúzní aktivita mutantního F proteinu je potlačena v důsledku interference s normálními F proteiny, ale že interference je překonána akumulací mutací v F proteinu.
Když F protein indukuje membránovou fúzi na neuronální synapsi, mnohočetné genomy viru spalniček jsou současně přenášeny do dalšího neuronu. Tento jev je známý jako „přenos v bloku“. Za těchto podmínek jsou současně přenášeny normální i mutantní genomy, což má za následek koexprimaci normálních a mutantních F proteinů v infikované buňce. Kredit: Univerzita Kyushu/Hidetaka Harada/Yuta Shirogane
V jiném případě tým zjistil, že odlišná sada mutací v proteinu F má za následek zcela opačný výsledek: snížení fúzní aktivity. K jejich překvapení však tato mutace může skutečně spolupracovat s normálními F proteiny na zvýšení fúzní aktivity. Tedy i mutantní F proteiny, které se zdají být neschopné infikovat neurony, mohou stále infikovat mozek.
"Je to téměř v rozporu s modelem "přežití nejschopnějších" pro šíření viru. Ve skutečnosti se tento jev, kdy mutace vzájemně interferují a/nebo spolupracují, nazývá „sociovirologie“. Je to stále nový koncept, ale bylo pozorováno, že viry se vzájemně ovlivňují jako skupina. Je to vzrušující vyhlídka,“ vysvětluje Shirogane.
Tým doufá, že jejich výsledky pomohou vyvinout terapeutika pro SSPE a také objasní evoluční mechanismy společné pro viry, které mají podobné infekční mechanismy jako spalničky, jako jsou nové koronaviry a herpesviry.
„Mechanismy, kterými viry způsobují nemoci, jsou mnohé záhady. Protože jsem byl studentem medicíny, zajímalo mě, jak virus spalniček způsobuje SSPE. Jsem rád, že se nám podařilo objasnit mechanismus této nemoci,“ uzavírá Shirogane.
Odkaz: „Kolektivní fúzní aktivita určuje neurotropismus en bloc přenášeného obaleného viru“ Yuta Shirogane, Hidetaka Harada, Yuichi Hirai, Ryuichi Takemoto, Tateki Suzuki, Takao Hashiguchi a Yusuke Yanagi, 27. ledna 2023, Věda Zálohy.
DOI: 10.1126/sciadv.adf3731
