
Histologische Färbung eines Lungenadenokarzinoms, das aus Tumorzellen sowie Zellen des Immunmikromilieus einschließlich tumorassoziierter Neutrophilen besteht. Bildnachweis: Caroline Contat (EPFL)
Krebserkrankungen bestehen nicht nur aus Tumorzellen. Tatsächlich entwickeln sie während ihres Wachstums ein ganzes zelluläres Ökosystem in sich und um sich herum. Dieses „Tumormikroumfeld“ besteht aus mehreren Zelltypen, darunter auch Zellen des Immunsystems wie T-Lymphozyten und Neutrophile.
Das Tumormikroumfeld hat erwartungsgemäß großes Interesse bei Krebsforschern geweckt, die ständig auf der Suche nach potenziellen therapeutischen Zielen sind. Was die Immunzellen betrifft, konzentriert sich die Forschung hauptsächlich auf T-Lymphozyten, die zu den Hauptzielen der Krebsimmuntherapie geworden sind – einer Krebstherapie, die das körpereigene Immunsystem des Patienten gegen den Tumor richtet.
Doch es gibt noch einen anderen Typ von Immunzellen in der Tumormikroumgebung, dessen Bedeutung für die Krebsentstehung bisher übersehen wurde: Neutrophile, die Teil der unmittelbaren oder „angeborenen“ Immunantwort des Körpers auf Mikroben sind. Die Frage, die derzeit unter Wissenschaftlern diskutiert wird, ist, ob Neutrophile das Tumorwachstum fördern oder hemmen.
Nun hat ein Forscherteam unter der Leitung von Etienne Meylan an der Fakultät für Biowissenschaften der EPFL entdeckt, dass der Stoffwechsel der Neutrophilen ihr tumorunterstützendes Verhalten bei der Entstehung von Lungenkrebs bestimmt. Die Studie wurde veröffentlicht in Krebsforschung, eine Zeitschrift der American Association for Cancer Research.
Was die Wissenschaftler faszinierte, war die Tatsache, dass der Zellstoffwechsel bei Krebs dereguliert wird. Als Spezialisten für Neutrophile zogen sie die Möglichkeit in Betracht, dass sich der Stoffwechsel dieser Zellen, wenn sie sich in der Tumormikroumgebung aufhalten, ebenfalls ändern könnte, was wiederum ihren Beitrag zum Krebswachstum beeinflussen könnte.

Tumorassoziierte Neutrophile nehmen Glukose auf, dargestellt durch den Donut. Dadurch können Neutrophile in Lungentumoren älter werden und tumorunterstützend wirken. Bildnachweis: Liloon (Julie de Meyer)
Die Wissenschaftler konzentrierten sich auf den Glukosestoffwechsel in einem genetisch veränderten Mausmodell des Lungenadenokarzinoms, isolierten tumorassoziierte Neutrophile (TANs) und verglichen sie mit Neutrophilen aus gesunden Lungen.
Was sie fanden, war überraschend: Die TANs nehmen Glukose viel effizienter auf und verstoffwechseln sie als Neutrophile aus gesunden Lungen. Die Forscher fanden auch heraus, dass TANs eine größere Menge eines Proteins namens Glut1 exprimieren, das auf der Oberfläche der Zelle sitzt und eine erhöhte Glukoseaufnahme und -verwendung ermöglicht.
„Um die Bedeutung von Glut1 in Neutrophilen während der Entwicklung von Lungentumoren in vivo zu verstehen, haben wir ein ausgeklügeltes System verwendet, um Glut1 gezielt aus Neutrophilen zu entfernen“, sagt Pierre-Benoit Ancey, der Erstautor der Studie. „Mit diesem Ansatz haben wir festgestellt, dass Glut1 für die Verlängerung der Lebensdauer von Neutrophilen in Tumoren unerlässlich ist. In Abwesenheit von Glut1 fanden wir jüngere TANs in der Mikroumgebung.“
Mithilfe von Röntgenmikrotomografie zur Überwachung von Adenokarzinomen stellten die Forscher fest, dass die Entfernung von Glut1 aus TANs zu einer geringeren Tumorwachstumsrate führte, aber auch die Wirksamkeit der Strahlentherapie, einer gängigen Behandlung von Lungenkrebs, erhöhte. Mit anderen Worten scheint die Fähigkeit von TANs, Glukose effizient zu verstoffwechseln, dem Tumor die Fähigkeit zu verleihen, der Behandlung zu widerstehen – zumindest bei Lungenkrebs.
Da der Verlust von Glut1 die Lebensdauer von TANs verkürzt, glauben die Wissenschaftler, dass ihr „Alter“ darüber entscheidet, ob sie eine tumorfördernde oder tumorhemmende Rolle spielen. „Normalerweise wissen wir nicht, wie wir Neutrophile gezielt angreifen können, weil sie für die angeborene Immunität so wichtig sind“, sagt Etienne Meylan. „Unsere Studie zeigt, dass ihr veränderter Stoffwechsel bei Krebs eine neue Achillesferse sein könnte, die bei zukünftigen Behandlungsstrategien berücksichtigt werden muss. Zweifellos beginnen wir gerade erst, diese faszinierenden Krebszellen näher kennenzulernen.“
Referenz: „GLUT1-Expression in tumorassoziierten Neutrophilen fördert das Wachstum von Lungenkrebs und die Resistenz gegen Strahlentherapie“ von Pierre-Benoit Ancey, Caroline Contat, Gael Boivin, Silvia Sabatino, Justine Pascual, Nadine Zangger, Jean Yannis Perentes, Solange Peters, E. Dale Abel, David G. Kirsch, Jeffrey C. Rathmell, Marie-Catherine Vozenin und Etienne Meylan, 22. März 2021, Krebsforschung.
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-20-2870