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Sonntag, August 14, 2022

Yale-Wissenschaftler untersuchen genetische Ursachen der Parkinson-Krankheit

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Neue Forschungsergebnisse von Yale-Forschern liefern wichtige Hinweise auf die genetischen Ursachen der Parkinson-Krankheit, einer schweren und unheilbaren motorischen Störung.


Obwohl die Entstehung der Parkinson-Krankheit eng mit Varianten von mindestens 20 verschiedenen Genen in Verbindung gebracht wurde, untersuchen Wissenschaftler immer noch genau, wie sie die schwere und unheilbare Bewegungsstörung verursachen, an der allein in den USA rund 1 Million Menschen leiden.

Yale-Forscher haben gerade neue Studien abgeschlossen, die wichtige Hinweise liefern. In zwei neuen Forschungsarbeiten geben Wissenschaftler einen Einblick in die Funktion eines Proteins namens VPS13C, eines der molekularen Verdächtigen, die der Parkinson-Krankheit zugrunde liegen, einer Krankheit, die durch unkontrollierbare Bewegungen wie Zittern, Steifheit und Gleichgewichtsverlust gekennzeichnet ist.


„Es gibt viele Wege nach Rom; Ebenso führen viele Wege zu Parkinson“, sagte Pietro De Camilli, John-Klingenstein-Professor für Neurowissenschaften und Professor für Zellbiologie in Yale und Forscher am Howard Hughes Medical Institute. „Die Labors in Yale machen Fortschritte bei der Aufklärung einiger dieser Wege.“

De Camilli ist der leitende Autor der beiden neuen Artikel, die im veröffentlicht wurden Zeitschrift für Zellbiologie und Verfahren der National Academy of Science (PNAS).

Frühere Forschungen haben gezeigt, dass Mutationen des Gens VPS13C seltene Fälle von erblicher Parkinson-Krankheit oder ein erhöhtes Krankheitsrisiko verursachen. Um besser zu verstehen, warum, untersuchten De Camilli und Karin Reinisch, die David W. Wallace-Professorin für Zellbiologie und Molekulare Biophysik und Biochemie, die Mechanismen, durch die diese Mutationen zu Funktionsstörungen auf zellulärer Ebene führen.


Sie berichteten 2018, dass VPS13C eine Brücke zwischen zwei subzellulären Organellen bildet – dem endoplasmatischen Retikulum und dem Lysosom. Das endoplasmatische Retikulum ist die Organelle, die die Synthese der meisten Phospholipide reguliert, Fettmoleküle, die für den Aufbau von Zellmembranen unerlässlich sind. Das Lysosom fungiert als Verdauungssystem der Zelle. Sie zeigten auch, dass VPS13C Lipide transportieren kann, was darauf hindeutet, dass es eine Leitung für den Transport von Lipiden zwischen diesen beiden Organellen bilden könnte.

Eines der neuen Papiere (Zeitschrift für Zellbiologie) aus dem Labor von De Camilli zeigt, dass das Fehlen von VPS13C die Lipidzusammensetzung und die Eigenschaften von Lysosomen beeinflusst. Darüber hinaus fanden sie heraus, dass diese Störungen in einer menschlichen Zelllinie eine angeborene Immunität aktivieren. Eine solche Aktivierung würde, wenn sie im Gehirngewebe auftritt, eine Neuroinflammation auslösen, ein Prozess, der in mehreren neueren Studien mit Parkinson in Verbindung gebracht wird.

Das zweite Papier (Proceedings of the National Academy of Science) aus dem Labor von De Camilli verwendet modernste Kryo-Elektronentomographie-Techniken, um die Architektur dieses Proteins in seiner natürlichen Umgebung aufzudecken, die ein Brückenmodell des Lipidtransports unterstützt. Jun Liu, Professor für mikrobielle Pathogenese in Yale, ist Mitautor dieser Studie.

Das Verständnis dieser feinkörnigen molekularen Details wird entscheidend sein, um mindestens einen der Wege zu verstehen, die zur Parkinson-Krankheit führen, und kann helfen, therapeutische Ziele zu identifizieren, um die Krankheit zu verhindern oder zu verlangsamen, sagen Forscher.



References:

„ER-Lysosomen-Lipidtransferprotein VPS13C/PARK23 verhindert aberrante mtDNA-abhängige STING-Signalübertragung“ von William Hancock-Cerutti, Zheng Wu, Peng Xu, Narayana Yadavalli, Marianna Leonzino, Arun Kumar Tharkeshwar, Shawn M. Ferguson, Gerald S. Shadel und Pietro De Camilli, 3. Juni 2022, Zeitschrift für Zellbiologie.
DOI: 10.1083/jcb.202106046

„In situ architecture of the lipid transport protein VPS13C at ER-lysosome membrane contacts“ von Shujun Cai, Yumei Wu, Andrés Guillén-Samander, William Hancock-Cerutti, Jun Liu und Pietro De Camilli, 13. Juli 2022, Proceedings of the National Academy of Science.
DOI: 10.1073 / pnas.2203769119

William Hancock-Cerutti von Yale ist Hauptautor des Artikels, der im Journal of Cell Biology erscheint, und Shujun Cai ist Hauptautor des Artikels, der in PNAS veröffentlicht wurde.


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