Netzhautbilder eines Patienten mit einer TIMP3-Mutation, die atypische Symptome verursacht. Während es sichtbare Schäden in der Netzhaut (dunkle Kreise) gibt, ist keine choroidale Neovaskularisation vorhanden. Bildnachweis: National Eye Institute
Durch genetische und klinische Forschung wurde eine neue Art von Makuladystrophie entdeckt, die eine Ursache für zentralen Sehverlust ist.
Forscher des National Eye Institute (NEI) haben eine neue Krankheit entdeckt, die die Makula schädigt, eine kleine Region der lichtempfindlichen Netzhaut, die für scharfes, zentrales Sehen erforderlich ist. Die Forscher haben ihre Erkenntnisse über die unbenannte neue Makuladystrophie in der Fachzeitschrift veröffentlicht JAMA Augenheilkunde. NEI ist ein Zweig der National Institutes of Health.
Makuladystrophien sind Störungen, die aufgrund von Anomalien in verschiedenen Genen, einschließlich ABCA4, BEST1, PRPH2 und TIMP3, häufig zu einem zentralen Sehverlust führen.
Zum Beispiel entwickeln Personen mit Sorsby-Fundusdystrophie, einer erblichen Augenerkrankung, die speziell mit TIMP3-Variationen verbunden ist, häufig Symptome im Erwachsenenalter. Aufgrund der choroidalen Neovaskularisation, bei der es sich um das Wachstum neuer, unregelmäßiger Blutgefäße hinter der Netzhaut handelt, aus denen Flüssigkeit austritt und die Sicht beeinträchtigt wird, kommt es häufig zu abrupten Veränderungen der Sehschärfe.
TIMP3 ist ein Protein, das bei der Regulierung des retinalen Blutflusses hilft und vom retinalen Pigmentepithel (RPE) abgesondert wird, einer Gewebeschicht, die die lichtempfindlichen Photorezeptoren der Retina ernährt und unterstützt. Alle gemeldeten TIMP3-Genmutationen befinden sich im reifen Protein, nachdem es in einem als Spaltung bezeichneten Prozess aus RPE-Zellen „geschnitten“ wurde.
„Wir fanden es überraschend, dass zwei Patienten TIMP3-Varianten nicht im reifen Protein hatten, sondern in der kurzen Signalsequenz, die das Gen verwendet, um das Protein aus den Zellen zu ‚schneiden'. Wir haben gezeigt, dass diese Varianten die Spaltung verhindern, wodurch das Protein in der Zelle stecken bleibt, was wahrscheinlich zu einer Toxizität des retinalen Pigmentepithels führt“, sagte Bin Guan, Ph.D., Hauptautor.
Das Forschungsteam folgte diesen Erkenntnissen mit klinischen Bewertungen und genetischen Tests von Familienmitgliedern, um zu bestätigen, dass die beiden neuen TIMP3-Varianten mit dieser atypischen Makulopathie in Verbindung stehen.
„Betroffene Personen hatten Skotome oder blinde Flecken und Veränderungen in ihren Makula, die auf eine Krankheit hindeuten, aber vorerst haben sie das zentrale Sehvermögen und keine choroidale Neovaskularisation bewahrt, im Gegensatz zur typischen Sorsby-Fundusdystrophie“, sagte Cathy Cukras, MD, Ph.D ., ein Tenure-Track-Forscher und medizinischer Netzhautspezialist bei Lasker, der die Patienten klinisch untersuchte.
Das Ophthalmic Genomics Laboratory von NEI sammelt und verwaltet Proben und diagnostische Daten von Patienten, die für mehrere Studien im Rahmen des klinischen Programms von NEI rekrutiert wurden, um die Erforschung seltener Augenerkrankungen, einschließlich der Sorsby-Fundusdystrophie, zu erleichtern.
„Die Entdeckung neuer Krankheitsmechanismen, selbst in bekannten Genen wie TIMP3, kann Patienten helfen, die nach der richtigen Diagnose gesucht haben, und wird hoffentlich zu neuen Therapien für sie führen“, sagte Rob Hufnagel, MD, Ph.D., Seniorautor, und Direktor des Ophthalmic Genomics Laboratory am NEI.
Referenz: „Early-Onset TIMP3-related Retinopathy Associated With Impaired Signal Peptide“ von Bin Guan, Ph.D., Laryssa A. Huryn, MD, Andrew B. Hughes, BS, Zhiyu Li, MD, Chelsea Bender, BS, Delphine Blain, MS, MBA, Amy Turriff, MS, Catherine A. Cukras, MD, Ph.D. und Robert B. Hufnagel, MD, Ph.D., 9. Juni 2022, JAMA Augenheilkunde.
DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2022.1822
Die Studie wurde vom NEI Intramural Research Program finanziert.
