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Mittwoch, Februar 8, 2023

MIT enthüllt: Wie Nervensysteme Umwelt und Zustand integrieren, um das Verhalten zu kontrollieren

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Neue Forschungen des MIT zeigen, wie Umwelt und Zustand integriert werden, um das Verhalten zu kontrollieren. Sie untersuchten im Detail die Mechanismen, die die Konzentrationen eines einzelnen olfaktorischen Rezeptors in einem einzelnen olfaktorischen Neuron des Neurons steuern C. elegans Wurm basierend auf dem laufenden Zustand und den erlebten Stimuli.


Ein einfaches Tiermodell zeigt, wie Reize und Zustände wie Gerüche, Stressoren und Sättigung in einem olfaktorischen Neuron zusammenlaufen, um das Nahrungssuchverhalten zu steuern.

Stellen Sie sich vor, Sie wohnen gegenüber einer Bäckerei. Manchmal ist man hungrig und deshalb in Versuchung, wenn Düfte durchs Fenster strömen. In anderen Fällen macht Sie die Sättigung jedoch uninteressiert. Manchmal scheint es problemlos zu sein, für einen Popover vorbeizukommen, aber manchmal ist Ihr boshafter Ex da. Ihr Gehirn gleicht viele Einflüsse aus, um zu bestimmen, was Sie tun werden.



Ein Beispiel für diese Arbeit an einem viel einfacheren Tier ist in einem neuen ausführlich beschrieben MIT lernen. Es hebt ein potenziell grundlegendes Prinzip hervor, wie Nervensysteme mehrere Faktoren integrieren, um das Verhalten bei der Nahrungssuche zu steuern.

Alle Tiere teilen die Herausforderung, verschiedene sensorische Hinweise und innere Zustände abzuwägen, wenn sie Verhaltensweisen formulieren, aber Wissenschaftler wissen wenig darüber, wie dies tatsächlich geschieht. Um tiefe Einblicke zu gewinnen, wandte sich das Forschungsteam am Picower Institute for Learning and Memory an die C. elegans Wurm, dessen wohldefinierte Verhaltenszustände und das 302-Zellen-Nervensystem das komplexe Problem zumindest handhabbar machen. Sie entstanden mit einer Fallstudie darüber, wie in einem entscheidenden olfaktorischen Neuron namens AWA viele Quellen von Zustands- und sensorischen Informationen zusammenlaufen, um die Expression eines Schlüsselgeruchsrezeptors unabhängig voneinander zu drosseln. Die Integration ihres Einflusses auf die Fülle dieses Rezeptors bestimmt dann, wie AWA das Herumwandern nach Nahrung leitet.

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Das Neuron AWA erstreckt sich vom Gehirn eines Wurms bis zu seiner Nase. Eine neue Studie zeigt, dass das Gehirn viele innere Zustände und sensorische Hinweise an dieses Neuron weiterleitet, was die Expression eines Geruchsrezeptors beeinflusst. Die Summe dieser Einflüsse diktiert das Nahrungssuchverhalten. Bildnachweis: Ian McLachlan/The Picower Institute


„In dieser Studie haben wir die Mechanismen analysiert, die die Niveaus eines einzelnen Geruchsrezeptors in einem einzelnen Geruchsneuron steuern, basierend auf dem laufenden Zustand und den Reizen, die das Tier erfährt“, sagt Seniorautor Steven Flavell, Lister Brothers Associate Professor am Department of MIT Gehirn- und Kognitionswissenschaften. „Das Verständnis, wie die Integration in einer Zelle abläuft, wird den Weg weisen, wie sie im Allgemeinen, in anderen Wurmneuronen und in anderen Tieren ablaufen kann.“

MIT-Postdoc Ian McLachlan leitete die Studie, die kürzlich in der Zeitschrift veröffentlicht wurde eLife. Er sagte, das Team habe nicht unbedingt gewusst, was es herausfinden würde, als es anfing.

„Wir waren überrascht festzustellen, dass die inneren Zustände des Tieres einen solchen Einfluss auf die Genexpression auf der Ebene der sensorischen Neuronen haben könnten – im Wesentlichen verursachten Hunger und Stress Veränderungen in der Art und Weise, wie das Tier die Außenwelt wahrnimmt, indem sie veränderten, worauf sensorische Neuronen reagieren.“ er sagt. „Wir waren auch begeistert zu sehen, dass die Chemorezeptor-Expression nicht nur von einem Input abhängt, sondern von der Summe der äußeren Umgebung, des Ernährungszustands und des Stressniveaus. Dies ist eine neue Art, darüber nachzudenken, wie Tiere konkurrierende Zustände und Reize in ihrem Gehirn codieren.“

Tatsächlich suchten McLachlan, Flavell und ihr Team nicht speziell nach dem Neuron AWA oder dem spezifischen olfaktorischen Chemorezeptor namens STR-44. Stattdessen ergaben sich diese Ziele aus den unvoreingenommenen Daten, die sie sammelten, als sie untersuchten, welche Gene sich in ihrer Expression am stärksten veränderten, wenn Würmer drei Stunden lang von Nahrung ferngehalten wurden, im Vergleich zu einer guten Ernährung. Als Kategorie zeigten Gene für viele chemosensorische Rezeptoren große Unterschiede. AWA erwies sich als ein Neuron mit einer großen Anzahl dieser hochregulierten Gene, und zwei Rezeptoren, STR-44 und SRD-28, schienen unter diesen besonders prominent zu sein.


Allein dieses Ergebnis zeigte, dass ein innerer Zustand (Hunger) den Grad der Rezeptorexpression in einem sensorischen Neuron beeinflusste. McLachlan und seine Co-Autoren konnten dann zeigen, dass sich die STR-44-Expression auch unabhängig änderte, basierend auf dem Vorhandensein einer stressigen Chemikalie, basierend auf einer Vielzahl von Essensgerüchen und darauf, ob der Wurm die metabolischen Vorteile des Essens von Nahrung erhalten hatte. Weitere Tests, die von der zweiten Autorin Talya Kramer, einer Doktorandin, geleitet wurden, zeigten, welche Gerüche STR-44 auslösen, sodass die Forscher dann zeigen konnten, wie sich Änderungen in der STR-44-Expression innerhalb von AWA direkt auf das Nahrungssuchverhalten auswirkten. Und noch mehr Forschung identifizierte die genauen molekularen und Schaltkreismittel, durch die diese unterschiedlichen Signale zu AWA gelangen, und wie sie in der Zelle wirken, um die STR-44-Expression zu verändern.

Beispielsweise zeigte das Team von McLachlan und Flavell in einem Experiment, dass sich sowohl satte als auch hungrige Würmer in Richtung der Lieblingsgerüche der Rezeptoren winden würden, wenn sie stark genug wären, aber nur nüchterne Würmer (die mehr von dem Rezeptor exprimieren) schwächere Konzentrationen wahrnehmen könnten. In einem anderen Experiment fanden sie heraus, dass hungrige Würmer beim Erreichen einer Nahrungsquelle zwar langsamer fressen, selbst wenn wohlgenährte Würmer vorbeikreuzen, sie aber durch künstliche Überexpression von STR-44 gut genährte Würmer dazu bringen könnten, sich wie gefastete zu verhalten. Solche Experimente zeigten, dass STR-44-Expressionsänderungen eine direkte Auswirkung auf die Nahrungssuche haben.

Andere Experimente zeigten, wie mehrere Faktoren auf STR-44 drücken und ziehen. Zum Beispiel fanden sie heraus, dass, wenn sie eine Chemikalie hinzufügten, die die Würmer stresst, die STR-44-Expression selbst bei nüchternen Würmern heruntergefahren wurde. Und später zeigten sie, dass derselbe Stressor den Drang der Würmer unterdrückte, sich in Richtung des Geruchs zu winden, auf den STR-44 reagiert. Genauso wie Sie es vermeiden könnten, Ihrer Nase zum Bäcker zu folgen, selbst wenn Sie hungrig sind, wägen Würmer, wenn Sie Ihren Ex dort sehen, Stressquellen gegen ihren Hunger ab, wenn sie entscheiden, ob sie sich dem Essen nähern. Sie tun dies, wie die Studie zeigt, basierend darauf, wie diese verschiedenen Hinweise und Zustände die STR-44-Expression in AWA drücken und ziehen.

Mehrere andere Experimente untersuchten die Bahnen des Nervensystems des Wurms, die sensorische, Hunger- und aktive Esssignale zu AWA bringen. Die technische Assistentin Malvika Dua half dabei, aufzudecken, wie andere Nahrungssensor-Neuronen die STR-44-Expression in AWA über Insulinsignalisierung und synaptische Verbindungen beeinflussen. Hinweise darauf, ob der Wurm aktiv frisst, kommen von Neuronen im Darm, die einen molekularen Nährstoffsensor namens TORC2 verwenden, zu AWA. Diese und der Stresserkennungsweg wirkten alle auf FOXO ein, das ein Regulator der Genexpression ist. Mit anderen Worten, alle Eingaben, die die STR-44-Expression in AWA beeinflussen, taten dies durch unabhängiges Drücken und Ziehen an demselben molekularen Hebel.

Flavell und McLachlan stellen fest, dass Signalwege wie Insulin und TORC2 nicht nur in anderen sensorischen Neuronen von Würmern vorhanden sind, sondern auch in vielen anderen Tieren, einschließlich Menschen. Darüber hinaus wurden sensorische Rezeptoren durch Fasten in mehr Neuronen als nur AWA hochreguliert. Diese Überschneidungen deuten darauf hin, dass der Mechanismus, den sie in AWA zur Integration von Informationen entdeckt haben, wahrscheinlich in anderen Neuronen und vielleicht auch in anderen Tieren eine Rolle spielt, sagt Flavell.

Und McLachlan fügt hinzu, dass grundlegende Erkenntnisse aus dieser Studie dazu beitragen könnten, die Forschung darüber zu informieren, wie die Darm-Hirn-Signalübertragung über TORC2 bei Menschen funktioniert.

„Dies entwickelt sich zu einem wichtigen Weg für die Signalübertragung vom Darm zum Gehirn C. elegans, und ich hoffe, dass es letztendlich eine translationale Bedeutung für die menschliche Gesundheit haben wird“, sagt McLachlan.

Referenz: „Diverse Zustände und Stimuli stimmen die olfaktorischen Rezeptorexpressionsniveaus ab, um das Verhalten der Nahrungssuche zu modulieren“ von Ian G. McLachlan, Talya S. Kramer, Malvika Dua, Elizabeth M. DiLoreto, Matthew A. Gomes, Ugur Dag, Jagan Srinivasan und Steven W. Flavell, 31 August 2022, eLife.
DOI: 10.7554/eLife.79557


Neben McLachlan, Flavell, Kramer und Dua sind die anderen Autoren der Abhandlung Matthew Gomes und Ugur Dag vom MIT sowie Elizabeth DiLoreto und Jagan Srinivasan vom Worcester Polytechnic Institute.

Die JPB Foundation, die National Institutes of Health, die National Science Foundation, die McKnight Foundation und die Alfred P. Sloan Foundation finanzierten die Studie.

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