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Dienstag Januar 31, 2023

Surreales Video gestresster Zellen hilft Biologen bei der Lösung eines jahrzehntealten Rätsels

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Die Wissenschaftler der University of Pittsburgh und der Carnegie Mellon University lösten ein jahrzehntealtes Rätsel, wie Zellen ihr Volumen kontrollieren.


Überfüllte Räume: Wie Forscher der Carnegie Mellon University und der University of Pittsburgh ein Zellrätsel lösten

Ein surreales Video von gestressten Zellen unter einem Mikroskop inspirierte eine Gruppe von Nierenphysiologen und Biologen aus der University of Pittsburgh und Carnegie Mellon University um einem Rätsel auf den Grund zu gehen: Wie kontrollieren Zellen ihr Volumen?

Ihre Forschung, die kürzlich in der Zeitschrift veröffentlicht wurde Zelle, zeigt, wie die Forscher die Punkte eines Rätsels verknüpften, das vor drei Jahrzehnten mit etwas Glück erstmals präsentiert wurde. 


„Wir führten Live-Fluoreszenz-Imaging-Experimente durch, die nichts mit dieser Studie zu tun hatten, und als wir den Zellen eine Salzlösung hinzufügten, verwandelte sich das interne zytoplasmatische Material schnell in eine fluoreszierende Lavalampe“, sagte Daniel Shiwarski, Ph.D., Postdoktorand Forschungsstipendiat an der Carnegie Mellon University und beschrieb, wie er und seine Frau, Co-Lead-Autor Cary Boyd-Shiwarski, MD, Ph.D., ein zufälliges Experiment in eine unerwartete Erkenntnis verwandelten.

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In diesem Video sind WNK-Kinasen (eine Art Enzym) fluoreszierend und diffundieren durch die Zelle. Wenn sie einer Salzlösung ausgesetzt werden, verschmelzen sie zu größeren Tröpfchen und sehen aus wie die hellgrüne Schmiere in einer Lavalampe. Durch diesen Prozess, der als „Phasentrennung“ bezeichnet wird, weiß die Zelle, dass sie sowohl Wasser als auch Ionen zurückbringen muss, um innerhalb von Sekunden in ihren ursprünglichen Zustand zurückzukehren. Bildnachweis: Boyd-Shiwarski, et al., Cell (2022)

„Ich sah sie an und sie fragte mich, was los sei, als hätte ich es wissen sollen“, sagte er. „Und ich sagte: ‚Ich habe keine Ahnung, aber ich denke, es ist wahrscheinlich etwas Wichtiges!'“


Wenn Zellen plötzlich einem äußeren Stressfaktor ausgesetzt werden, wie z. B. einem erhöhten Salz- oder Zuckerspiegel, kann ihr Volumen abnehmen. Anfang der 1990er Jahre glaubten Wissenschaftler, dass Zellen ihr Volumen zurückgewinnen, indem sie irgendwie ihre Proteinkonzentration verfolgen oder wie „überfüllt“ die Zelle war. Sie waren sich jedoch nicht bewusst, wie die Zelle die Überfüllung wahrnahm.

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Von links nach rechts: Dr. Daniel Shiwarski, Dr. Arohan Subramanya und Dr. Cary Boyd-Shiwarski. Bildnachweis: Jake Carlson/UPMC

Dann, in den frühen 2000er Jahren, wurden With-No-Lysine-Kinasen oder „WNKs“ als neuer Enzymtyp identifiziert. Wissenschaftler haben jahrelang die Theorie aufgestellt, dass WNK-Kinasen die Zellschrumpfung rückgängig machen, aber wie sie das taten, war ungeklärt.

Die neue Studie löst beide Rätsel, indem sie aufzeigt, wie WNK-Kinasen den „Schalter“ aktivieren, der das Zellvolumen durch einen als Phasentrennung bekannten Prozess wieder ins Gleichgewicht bringt.


„Das Innere einer Zelle enthält Zytosol, und im Allgemeinen denken die Leute, dass dieses Zytosol diffus ist, wobei alle Arten von Molekülen in einer perfekt gemischten Lösung herumschwimmen“, sagte der leitende Autor Arohan R. Subramanya, MD, außerordentlicher Professor bei Renal-Electrolyte Abteilung an der Pitt's School of Medicine und angestellter Arzt am VA Pittsburgh Healthcare System. „Aber es gab diesen Paradigmenwechsel in unserem Denken darüber, wie Cytosol funktioniert. Es ist wirklich wie eine Emulsion mit einem Haufen kleiner, winziger Proteincluster und Tröpfchen, und wenn dann ein Stress wie eine Überfüllung auftritt, kommen sie zu großen Tröpfchen zusammen, die man oft mit einem Mikroskop sehen kann.“

Diese flüssigkeitsähnlichen Tröpfchen waren die „Lavalampe“, die Shiwarski und Boyd-Shiwarski an jenem schicksalhaften Tag sahen, als sie damit experimentierten, den Zellen eine Salzlösung hinzuzufügen. Sie hatten die WNKs fluoreszierend markiert, die im gesamten Zytosol verteilt waren und die gesamte Zelle zum Leuchten brachten. Als Salz hinzugefügt wurde, kamen die WNKs zusammen und bildeten große neongrüne Kügelchen, die wie die Schmiere in einer Lavalampe um die Zelle herum sickerten.

Das Team charakterisierte das, was sie sahen, als Phasentrennung, d. h. wenn WNKs zusammen mit den Molekülen, die die Salztransporter der Zelle aktivieren, zu Tröpfchen kondensieren. Dieser Schritt ermöglicht es der Zelle, sowohl Ionen als auch Wasser zu importieren, wodurch das Zellvolumen innerhalb von Sekunden wieder in seinen ursprünglichen Zustand zurückkehrt.

Die Phasentrennung ist ein aufstrebendes Interessengebiet, aber ob dieser Prozess ein wichtiger Teil der Zellfunktion war oder nicht, war umstritten.

„Es gibt eine Menge Leute da draußen, die nicht glauben, dass die Phasentrennung physiologisch relevant ist“, erklärte Boyd-Shiwarski, Assistenzprofessor in der Renal-Electrolyte Division an der Pitt's School of Medicine. „Sie denken, dass es etwas ist, das in einem Reagenzglas passiert, wenn man Proteine ​​überexprimiert, oder als pathologischer Prozess auftritt, aber in normalen, gesunden Zellen nicht wirklich passiert.“

In den letzten sechs Jahren führte das Team jedoch mehrere Studien mit Stressoren durch, die den Schwankungen im menschlichen Körper ähneln, um zu zeigen, dass die Phasentrennung der WNKs eine funktionelle Reaktion auf Überfüllung ist.

Die Wiederherstellung des Zellvolumens hat auch Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit, erklärte Subramanya: „Einer der Gründe, warum wir so aufgeregt sind, ist, dass der nächste Schritt für uns darin besteht, dies zurück in die Niere zu bringen.“

Andere WNKs aktivieren den Salztransport innerhalb der Nierentubuluszellen, wenn der Kaliumspiegel niedrig ist, indem sie durch Phasentrennung spezialisierte Kondensate bilden, die als WNK-Körper bezeichnet werden. Die moderne westliche Ernährung ist oft kaliumarm, so dass WNK-Körper beim Versuch, das Zellvolumen zu regulieren, zu salzempfindlichem Bluthochdruck beitragen können.


Obwohl die neue Entdeckung keine unmittelbaren klinischen Anwendungen haben wird, freut sich das Team darauf, das Gelernte zu nutzen und die Zusammenhänge zwischen WNKs, Phasentrennung und menschlicher Gesundheit zu untersuchen. Letztendlich könnte ihre Arbeit zu einem besseren Verständnis darüber führen, wie Schlaganfälle, Bluthochdruck und Störungen des Kaliumhaushalts verhindert werden können.

Referenz: „WNK-Kinasen erkennen molekulares Crowding und retten Zellvolumen durch Phasentrennung“ von Cary R. Boyd-Shiwarski, Daniel J. Shiwarski, Shawn E. Griffiths, Rebecca T. Beacham, Logan Norrell, Daryl E. Morrison, Jun Wang, Jacob Mann, William Tennant, Eric N. Anderson, Jonathan Franks, Michael Calderon, Kelly A. Connolly, Muhammad Umar Cheema, Claire J. Weaver, Lubika J. Nkashama, Claire C. Weckerly, Katherine E. Querry, Udai Bhan Pandey, Christopher J. Donnelly, Dandan Sun, Aylin R. Rodan und Arohan R. Subramanya, 31. Oktober 2022, Zelle.
DOI: 10.1016/j.cell.2022.09.042

Die Studie wurde von den National Institutes of Health und dem US Department of Veterans Affairs finanziert. 



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