Japanische Forscher haben den Mechanismus hinter der Entwicklung der subakuten sklerosierenden Panenzephalitis (SSPE) entdeckt, einer tödlichen neurologischen Erkrankung, die Jahre nach einer Maserninfektion auftreten kann.
Das Masernvirus „kooperiert“ mit sich selbst, um eine tödliche Enzephalitis zu verursachen
Wissenschaftler entdecken einen neuen Mechanismus dafür, wie das Masernvirus eine seltene, aber tödliche neurologische Erkrankung, die subakute sklerosierende Panenzephalitis, verursachen kann.
Forscher in Japan haben den Mechanismus aufgedeckt, wie das Masernvirus eine subakute sklerosierende Panenzephalitis oder SSPE verursachen kann, eine seltene, aber tödliche neurologische Erkrankung, die mehrere Jahre nach einer Maserninfektion auftreten kann.
Obwohl die normale Form des Masernvirus das Nervensystem nicht infizieren kann, fand das Team heraus, dass Viren, die im Körper verbleiben, Mutationen in einem Schlüsselprotein entwickeln können, das steuert, wie sie Zellen infizieren. Die mutierten Proteine können mit ihrer normalen Form interagieren, wodurch sie das Gehirn infizieren können. Ihre Ergebnisse werden heute (27. Januar) in der Zeitschrift veröffentlicht Wissenschaft Fortschritte.
Wenn Sie ein bestimmtes Alter erreicht haben, haben Sie möglicherweise als Kind Masern gehabt. Viele, die nach den 1970er Jahren geboren wurden, haben es dank Impfstoffen nie bekommen. Die Erkrankung wird durch das gleichnamige Virus verursacht, das bis heute zu den ansteckendsten Krankheitserregern zählt. Die Weltgesundheitsorganisation schätzt, dass im Jahr 2021 weltweit fast neun Millionen Menschen mit Masern infiziert waren und die Zahl der Todesfälle 128,000 erreichte.
Die Mutation im F-Protein ist der Schlüssel für das Masernvirus, um Neuronen zu verschmelzen und zu infizieren. Für eine solche Infektion gibt es zwei primäre Strategien. Anfänglich wird die Fusionsaktivität eines mutierten F-Proteins aufgrund der Störung durch die normalen F-Proteine (Black Box) unterdrückt. Diese Interferenz wird durch Akkumulation von Mutationen und erhöhte Fusogenität (oranger Kasten) überwunden. In einem anderen Fall wirkt eine andere Mutation im F-Protein entgegengesetzt und reduziert die Fusionsaktivität, kooperiert aber umgekehrt mit normalen F-Proteinen, die die Fusionsaktivität erhöhen (blauer Kasten). So können selbst mutierte F-Proteine, die anscheinend keine Neuronen infizieren können, immer noch das Gehirn infizieren. Bildnachweis: Universität Kyushu/Hidetaka Harada/Yuta Shirogane
„Trotz seiner Verfügbarkeit ist die jüngste COVID-19 Die Pandemie hat Impfungen zurückgeworfen, insbesondere im globalen Süden“, erklärt Yuta Shirogane, Assistenzprofessorin an der Fakultät für medizinische Wissenschaften der Universität Kyushu. „SSPE ist eine seltene, aber tödliche Erkrankung, die durch das Masernvirus verursacht wird. Das normale Masernvirus hat jedoch nicht die Fähigkeit, sich im Gehirn auszubreiten, und daher ist unklar, wie es eine Enzephalitis verursacht.“
Ein Virus infiziert Zellen durch eine Reihe von Proteinen, die aus seiner Oberfläche herausragen. Normalerweise erleichtert zunächst ein Protein dem Virus, sich an die Oberfläche einer Zelle anzuheften, dann löst ein anderes Oberflächenprotein eine Reaktion aus, die das Virus in die Zelle eindringen lässt und zu einer Infektion führt. Daher kann es stark von der Art der Zelle abhängen, was ein Virus infizieren kann oder nicht.
„Normalerweise infiziert das Masernvirus nur Ihre Immun- und Epithelzellen und verursacht Fieber und Hautausschlag“, fährt Shirogane fort. „Daher muss bei Patienten mit SSPE das Masernvirus in ihrem Körper verblieben und mutiert sein, um dann die Fähigkeit zu erlangen, Nervenzellen zu infizieren. RNA Viren wie Masern mutieren und entwickeln sich mit sehr hohen Raten, aber der Mechanismus, wie sie sich entwickelt haben, um Neuronen zu infizieren, war ein Rätsel.“
Das Masernvirus ist ein umhülltes Virus, das eine Lipiddoppelschicht trägt. Die Doppelschicht enthält das rezeptorbindende Hämagglutinin (H)-Protein und das Fusionsprotein (F). Damit eine Infektion stattfinden kann, bindet das H-Protein zuerst an einen Rezeptor auf der Zielzelle, und dann ändert das F-Protein seine Konformation, um die Membranen zu verschmelzen. Bildnachweis: Universität Kyushu/Hidetaka Harada/Yuta Shirogane
Der Hauptakteur, der es dem Masernvirus ermöglicht, eine Zelle zu infizieren, ist ein Protein namens Fusionsprotein oder F-Protein. In den bisherigen Studien des Teams, zeigten sie, dass bestimmte Mutationen im F-Protein es in einen „hyperfusongenen“ Zustand versetzen, der es ihm ermöglicht, an neuralen Synapsen zu fusionieren und das Gehirn zu infizieren.
In ihrer neuesten Studie analysierte das Team das Genom des Masernvirus von SSPE-Patienten und stellte fest, dass sich verschiedene Mutationen in ihrem F-Protein angesammelt hatten. Interessanterweise würden bestimmte Mutationen die Infektionsaktivität erhöhen, während andere sie tatsächlich verringerten.
„Das war überraschend zu sehen, aber wir fanden eine Erklärung. Wenn das Virus ein Neuron infiziert, infiziert es es durch „En-bloc-Übertragung“, bei der mehrere Kopien des viralen Genoms in die Zelle gelangen“, fährt Shirogane fort. „In diesem Fall wird das Genom, das das mutierte F-Protein codiert, gleichzeitig mit dem Genom des normalen F-Proteins übertragen, und beide Proteine koexistieren wahrscheinlich in der infizierten Zelle.“
Basierend auf dieser Hypothese analysierte das Team die Fusionsaktivität mutierter F-Proteine, wenn normale F-Proteine vorhanden waren. Ihre Ergebnisse zeigten, dass die Fusionsaktivität eines mutierten F-Proteins aufgrund der Störung durch die normalen F-Proteine unterdrückt wird, aber dass die Störung durch die Akkumulation von Mutationen im F-Protein überwunden wird.
Wenn das F-Protein an einer neuronalen Synapse eine Membranfusion induziert, werden gleichzeitig mehrere Masernvirus-Genome auf das nächste Neuron übertragen. Dieses Phänomen ist als "En-bloc-Übertragung" bekannt. Unter dieser Bedingung werden sowohl normale als auch mutierte Genome gleichzeitig übertragen, was dazu führt, dass normale und mutierte F-Proteine in einer infizierten Zelle gemeinsam exprimiert werden. Bildnachweis: Universität Kyushu/Hidetaka Harada/Yuta Shirogane
In einem anderen Fall fand das Team heraus, dass eine andere Gruppe von Mutationen im F-Protein zu einem völlig entgegengesetzten Ergebnis führt: einer Verringerung der Fusionsaktivität. Zu ihrer Überraschung kann diese Mutation jedoch tatsächlich mit normalen F-Proteinen zusammenarbeiten, um die Fusionsaktivität zu erhöhen. So können selbst mutierte F-Proteine, die anscheinend keine Neuronen infizieren können, immer noch das Gehirn infizieren.
„Das widerspricht fast dem ‚Survival of the fittest'-Modell für die Verbreitung von Viren. Tatsächlich wird dieses Phänomen, bei dem Mutationen einander stören und/oder kooperieren, „Soziovirologie“ genannt. Es ist immer noch ein neues Konzept, aber es wurde beobachtet, dass Viren wie eine Gruppe miteinander interagieren. Das ist eine aufregende Aussicht“, erklärt Shirogane.
Das Team hofft, dass ihre Ergebnisse dazu beitragen werden, Therapeutika für SSPE zu entwickeln und die evolutionären Mechanismen aufzuklären, die Viren gemeinsam sind, die ähnliche Infektionsmechanismen wie Masern haben, wie z. B. neuartige Coronaviren und Herpesviren.
„Es gibt viele Geheimnisse in den Mechanismen, durch die Viren Krankheiten verursachen. Seit ich Medizinstudent war, interessierte ich mich dafür, wie das Masernvirus SSPE verursachte. Ich freue mich, dass wir den Mechanismus dieser Krankheit aufklären konnten“, schließt Shirogane.
Referenz: „Kollektive Fusionsaktivität bestimmt den Neurotropismus eines en bloc übertragenen umhüllten Virus“ Yuta Shirogane, Hidetaka Harada, Yuichi Hirai, Ryuichi Takemoto, Tateki Suzuki, Takao Hashiguchi und Yusuke Yanagi, 27. Januar 2023, Wissenschaft Fortschritte.
DOI: 10.1126/sciadv.adf3731
