La mayoría de los mamíferos, incluidos los humanos, tienen dos cromosomas sexuales, X e Y. Por lo general, se hereda un cromosoma sexual de cada padre y se emparejan como XX o XY en cada célula del cuerpo. Las personas con cromosomas XX generalmente se identifican como mujeres y las personas con cromosomas XY generalmente se identifican como hombres. Los genes en estos cromosomas juegan un papel clave en el desarrollo y la función, incluyendo cómo se desarrolla la enfermedad cardíaca.
Antes de convertirme en un ingeniero biomédico Al estudiar cómo los cromosomas sexuales afectan el corazón, aprendí sobre una función curiosa de los cromosomas X en mi clase de ciencias de la escuela secundaria, con el gato calico ejemplo.
Las gatas calico casi siempre tienen manchas anaranjadas y negras en el pelaje, porque el gen que define el color del pelaje se encuentra en el cromosoma X. Cuando un gato naranja se aparea con un gato negro, la descendencia femenina, que normalmente hereda un cromosoma X de cada padre, tendrá una mezcla de pelaje naranja y negro: un cromosoma X codifica para el pelaje naranja mientras que el otro codifica para el pelaje negro. Por esta razón, los gatos machos, que normalmente tienen un cromosoma X y uno Y, tienen pelaje naranja o negro sólido.
Los gatos calicó y carey tienen parches de pelaje multicolor porque solo uno de sus dos cromosomas X está activado en cada célula.
¿Cómo ocurre biológicamente esta diferencia de sexo en el color del pelaje? Resulta que las células con cromosomas XX experimentan X-inactivación: El cromosoma X de uno de los padres está apagado en algunas células, mientras que el cromosoma X heredado del otro padre está apagado en otras. En las células de las gatas calico, la inactivación del cromosoma X puede provocar manchas de pelaje naranja y negro si un cromosoma X proviene de un padre con pelaje naranja y el otro cromosoma X proviene de un padre con pelaje negro.
La inactivación de X ocurre porque los organismos como los gatos y las personas solo necesitan un cromosoma X para funcionar correctamente. Para garantizar la correcta “dosificación”, uno de los cromosomas X está apagado en cada célula. Pero algunos de los genes en el cromosoma X inactivado inactivación de escape y mantente encendido. De hecho, hasta un tercio de los genes en el cromosoma X en las personas pueden escapar a la inactivación, y se cree que desempeñan un papel en regular la salud y la enfermedad.
Debido a que la inactivación de X ocurre solo en aquellas personas con más de un cromosoma X, los investigadores como yo hemos estado observando cómo los genes que escapan a la inactivación en el segundo X afectan la salud de las personas con cromosomas XX. Hemos encontrado que para ciertas condiciones, sexo celular puede estar en el centro del asunto.
Un cambio de corazón
Una enfermedad que los genes de escape del cromosoma X regulan parcialmente es estenosis valvular aórtica, una afección en la que la parte del corazón que controla el flujo de sangre al resto del cuerpo se endurece y se estrecha. Esto hace que el corazón trabaje más para bombear sangre y, en última instancia, puede provocar insuficiencia cardíaca. Al igual que una persona que intenta abrir una puerta con bisagras oxidadas, el corazón se cansa. Actualmente no hay medicamentos efectivos disponibles para retrasar o detener los síntomas de la enfermedad AVS.
Los corazones con estenosis de la válvula aórtica deben bombear más fuerte para impulsar la sangre a través de una válvula aórtica estrechada hacia el resto del cuerpo. Crédito: SuneErichsen/Wikimedia Commons, CC BY-SA
En general, los investigadores piensan hormonas sexuales impulsar las diferencias de sexo en la rigidez del tejido de la válvula. Por supuesto, disminución de los niveles de estrógeno durante la menopausia puede exacerbar la fibrosis cardíaca. Sin embargo, los estudios sobre enfermedades cardiovasculares en ratones XX y XY han encontrado que las diferencias de sexo aún persisten incluso después escisión quirúrgica los órganos reproductivos que producen hormonas sexuales.
Mi equipo y yo la hipótesis de que los genes que escapan a la inactivación X, al ser exclusivos de las personas con cromosomas XX, pueden estar impulsando estas diferencias en el endurecimiento de las válvulas. Para probar esta idea, desarrollamos modelos de bioingeniería de tejido de válvula utilizando hidrogeles. Los hidrogeles imitan la rigidez del tejido de la válvula mejor que el medio tradicional de la placa de Petri, lo que nos permite estudiar las células del corazón en un entorno que se parece más al cuerpo.
El tejido cardíaco con cromosomas XX tiene una mayor concentración de células (de color verde, con núcleos azules) que promueven la cicatrización que las células con cromosomas XY. Crédito: Brian Aguado, CC BY-NC-ND
Descubrimos que las células que cultivamos en nuestros modelos de hidrogel podían replicar las diferencias sexuales observadas en el tejido de la válvula, es decir, las células de la válvula con cromosomas XX tenían más cicatrices que las células con cromosomas XY. Además, cuando disminuimos la actividad de los genes que escaparon a la inactivación X, pudimos disminuir la cicatrización en las células del cromosoma XX.
Nuestro siguiente paso fue usar nuestros modelos para determinar qué tratamientos funcionan mejor para AVS en función del sexo celular. Descubrimos que las células de la válvula XX eran menos sensibles que las células XY a estos medicamentos que se dirigían a los genes que promueven la cicatrización. Sin embargo, los medicamentos que se dirigen específicamente a los genes que escapan a la inactivación X tienen un efecto más fuerte en las células XX.
Atención equitativa para todos
Las disparidades de sexo y género en las enfermedades cardiovasculares son rampantes. Por ejemplo, las mujeres son menos propensas que a los hombres a que se les receten medicamentos cardiovasculares a pesar de las recomendaciones de las guías, y personas transgénero tienen tasas más altas de ataques cardíacos que las personas cisgénero.
Nuestro trabajo da un paso más para lograr la equidad en el desarrollo de terapias médicas para las enfermedades cardiovasculares. Al tener en cuenta los cromosomas sexuales, mi equipo y yo creemos que las estrategias de tratamiento se pueden optimizar para todos, independientemente de la célula "seXX".
Escrito por Brian Aguado, Profesor Asistente, Universidad de California San Diego.
Este artículo se publicó por primera vez en La conversación.
