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Tuesday, Janvier 31, 2023

Une vidéo surréaliste de cellules stressées aide les biologistes à résoudre un mystère vieux de plusieurs décennies

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Les scientifiques de l'Université de Pittsburgh et de l'Université Carnegie Mellon ont résolu un mystère vieux de plusieurs décennies concernant la façon dont les cellules contrôlent leur volume.


Salles bondées : comment les chercheurs de l'Université Carnegie Mellon et de l'Université de Pittsburgh ont résolu un mystère cellulaire.

Une vidéo surréaliste de cellules stressées au microscope a inspiré un groupe de physiologistes et biologistes du rein du Université de Pittsburgh et Carnegie Mellon University pour enquêter sur un mystère : comment les cellules contrôlent-elles leur volume ?

Leur recherche, récemment publiée dans la revue Cellule, montre comment les chercheurs ont relié les points sur une énigme qui a été initialement présentée il y a trois décennies avec un peu de chance. 


"Nous faisions des expériences d'imagerie par fluorescence en direct qui n'étaient pas liées à cette étude, et lorsque nous avons ajouté une solution saline aux cellules, le matériel cytoplasmique interne s'est rapidement transformé en une lampe à lave fluorescente", a déclaré Daniel Shiwarski, Ph.D., chercheur postdoctoral. chercheur à l'Université Carnegie Mellon, décrivant comment lui et sa femme, co-auteur principal Cary Boyd-Shiwarski, MD, Ph.D., ont transformé une expérimentation fortuite en une découverte inattendue.

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Dans cette vidéo, les kinases WNK (un type d'enzyme) sont fluorescentes et diffuses dans toute la cellule. Lorsqu'elles sont exposées à une solution saline, elles fusionnent en gouttelettes plus grosses, ressemblant à la pâte vert vif d'une lampe à lave. Ce processus, appelé "séparation de phase", est la façon dont la cellule sait qu'elle doit ramener à la fois de l'eau et des ions, revenant à son état d'origine en quelques secondes. Crédit : Boyd-Shiwarski, et al., Cellule (2022)

"Je l'ai regardée et elle m'a demandé ce qui se passait, comme si j'étais censé le savoir", a-t-il déclaré. "Et j'ai dit:" Je n'en ai aucune idée, mais je pense que c'est probablement quelque chose d'important! ""


Lorsque les cellules sont brusquement exposées à un facteur de stress extérieur, comme des niveaux élevés de sel ou de sucre, leur volume peut diminuer. Au début des années 1990, les scientifiques pensaient que les cellules regagnaient leur volume en suivant d'une manière ou d'une autre leur concentration en protéines, ou à quel point la cellule était "encombrée". Cependant, ils ne savaient pas comment la cellule ressentait l'encombrement.

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De gauche à droite : Dr Daniel Shiwarski, Dr Arohan Subramanya et Dr Cary Boyd-Shiwarski. Crédit : Jake Carlson/UPMC

Puis, au début des années 2000, les With-No-Lysine Kinases, ou « WNK », ont été identifiées comme un nouveau type d'enzyme. Pendant des années, les scientifiques ont émis l'hypothèse que les kinases WNK inversaient le rétrécissement cellulaire, mais la manière dont elles l'ont fait était inexpliquée.

La nouvelle étude résout les deux énigmes en révélant comment les kinases WNK activent le "commutateur" qui rétablit l'équilibre du volume cellulaire grâce à un processus connu sous le nom de séparation de phase.


"L'intérieur d'une cellule contient du cytosol, et généralement les gens pensent que ce cytosol est diffus, avec toutes sortes de molécules flottant dans une solution parfaitement mélangée", a déclaré l'auteur principal Arohan R. Subramanya, MD, professeur agrégé au Renal-Electrolyte. Division de la Pitt's School of Medicine et médecin du personnel du VA Pittsburgh Healthcare System. «Mais il y a eu ce changement de paradigme dans notre réflexion sur le fonctionnement du cytosol. C'est vraiment comme une émulsion avec un tas de petits amas de protéines et de gouttelettes minuscules, puis lorsqu'un stress tel que la surpopulation se produit, ils se rassemblent en grosses gouttelettes que vous pouvez souvent voir au microscope.

Ces gouttelettes ressemblant à des liquides étaient la "lampe à lave" que Shiwarski et Boyd-Shiwarski voyaient ce jour fatidique où ils ont expérimenté l'ajout d'une solution saline aux cellules. Ils avaient marqué par fluorescence les WNK, qui se diffusaient dans tout le cytosol, faisant briller toute la cellule. Lorsque du sel a été ajouté, les WNK se sont réunis, formant de gros globules vert fluo qui suintaient autour de la cellule comme la glu dans une lampe à lave.

L'équipe a caractérisé ce qu'elle considérait comme une séparation de phase, c'est-à-dire lorsque les WNK se condensent en gouttelettes avec les molécules qui activent les transporteurs de sel de la cellule. Cette étape permet à la cellule d'importer à la fois des ions et de l'eau, ramenant le volume de la cellule à son état d'origine en quelques secondes.

La séparation de phases est un domaine d'intérêt émergent, mais la question de savoir si ce processus était ou non une partie importante de la fonction cellulaire a été controversée.

"Il y a beaucoup de gens qui ne croient pas que la séparation des phases soit physiologiquement pertinente", a expliqué Boyd-Shiwarski, professeur adjoint à la division Renal-Electrolyte de la Pitt's School of Medicine. "Ils pensent que c'est quelque chose qui se passe dans un tube à essai lorsque vous surexprimez des protéines ou qui se produit comme un processus pathologique, mais qui ne se produit pas vraiment dans des cellules saines normales."

Mais au cours des six dernières années, l'équipe a mené plusieurs études utilisant des facteurs de stress similaires aux fluctuations qui se produisent dans le corps humain pour montrer que la séparation de phase des WNK est une réponse fonctionnelle à l'encombrement.

La récupération du volume cellulaire a également des implications pour la santé humaine, a expliqué Subramanya : "L'une des raisons pour lesquelles nous sommes si excités est que la prochaine étape pour nous est de ramener cela dans le rein."

D'autres WNK activent le transport du sel dans les cellules des tubules rénaux lorsque les niveaux de potassium sont faibles en formant des condensats spécialisés par séparation de phase, appelés corps WNK. Les régimes occidentaux modernes sont souvent faibles en potassium, donc tout en essayant de réguler le volume cellulaire, les corps WNK peuvent contribuer à l'hypertension sensible au sel.


Bien que la nouvelle découverte n'ait pas d'applications cliniques immédiates, l'équipe est ravie de tirer parti de ce qu'elle a appris et d'explorer les liens entre les WNK, la séparation de phases et la santé humaine. Finalement, leur travail peut mener à une meilleure compréhension de la façon de prévenir les accidents vasculaires cérébraux, l'hypertension artérielle et les troubles de l'équilibre du potassium.

Référence : "Les kinases WNK détectent l'encombrement moléculaire et sauvent le volume cellulaire via la séparation de phase" par Cary R. Boyd-Shiwarski, Daniel J. Shiwarski, Shawn E. Griffiths, Rebecca T. Beacham, Logan Norrell, Daryl E. Morrison, Jun Wang, Jacob Mann, William Tennant, Eric N. Anderson, Jonathan Franks, Michael Calderon, Kelly A. Connolly, Muhammad Umar Cheema, Claire J. Weaver, Lubika J. Nkashama, Claire C. Weckerly, Katherine E. Querry, Udai Bhan Pandey, Christopher J. Donnelly, Dandan Sun, Aylin R. Rodan et Arohan R. Subramanya, 31 octobre 2022, Cellule.
DOI : 10.1016/j.cell.2022.09.042

L'étude a été financée par les National Institutes of Health et le US Department of Veterans Affairs. 



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