Gubitak sluha pogađa oko 48 milijuna Amerikanaca i 430 milijuna ljudi diljem svijeta, a očekuje se da će te brojke rasti kako stanovništvo stari.
Više od 90 posto pogođenih pojedinaca ima senzorineuralni gubitak sluha, uzrokovan oštećenjem unutarnjeg uha i uništavanjem stanica dlačica odgovornih za prijenos zvukova u mozak.
Stanice dlaka ne mogu se regenerirati kod sisavaca, uključujući ljude, jer za razliku od drugih stanica u tijelu, preostale stanice dlaka u unutarnjem uhu ne mogu se podijeliti, a druge stanice unutarnjeg uha ne mogu se pretvoriti u nove stanice dlaka. Međutim, vrste poput riba, ptica i gmazova posjeduju tu sposobnost.
Iz tog razloga, učinkoviti tretmani gubitka sluha za ljude su izmakli medicini, a gubitak stanica dlake, koji može biti uzrokovan starenjem, izloženošću buci i drugim čimbenicima, čini gubitak sluha pojedinca trajnim.
Sada se znanstvenici Harvard Medical School u Mass Eye and Ear nadaju da su razvili rješenje za rješavanje ovog dugogodišnjeg ograničenja.
Istraživački tim pod vodstvom Zheng-Yi Chen, izvanredni profesor otorinolaringologije s HMS-a i suradnik znanstvenika u laboratorijima Eaton-Peabody na Mass Eye and Ear, izvijestio je o stvaranju koktela različitih molekula poput lijeka koji je uspješno regenerirao stanice dlake u modelu miša reprogramiranjem niza genetskih putova unutar unutarnje uho.
Istraživači se nadaju da će njihova nova otkrića objavljeno u PNAS, mogao bi jednog dana utrti put kliničkim ispitivanjima genske terapije koja se može primjenjivati na osobama s gubitkom sluha.
"Ova su otkrića iznimno uzbudljiva jer je kroz povijest područja gubitka sluha sposobnost regeneracije stanica dlačica u unutarnjem uhu bila sveti gral", rekao je Chen. "Sada imamo koktel sličan lijeku koji pokazuje izvedivost pristupa koji možemo istražiti za buduće kliničke primjene."
Novi pristup liječenju gubitka sluha
Prethodno je Chenov istraživački tim proučavao ribe zebrice i kokoši kako bi otkrio koji su putovi odgovorni za poticanje stanične diobe potrebne za regeneraciju novih stanica kose. Otkrili su da su dva puta molekularne signalizacije, , ključna za ovaj proces.
U studiji objavljeno u 2019, tim je po prvi put pokazao da kada su ti putovi aktivirani kod odraslih transgenih miševa, preostale stanice unutarnjeg uha mogu se podijeliti i razviti karakteristike stanica dlačica.
Nove stanice sadržavale su transdukcijske kanale koji prenose zvučne signale i sposobnost stvaranja veza sa slušnim neuronima — procesima bitnim za sluh.
Iako je u to vrijeme bilo uzbudljivo otkriće, takav pristup nije bio izravno prevediv na ljude, prema Chenu. Za razliku od transgenih miševa, ljudi ne mogu uključiti Myc i Notch puteve poput prekidača za svjetlo.
Terapija lijekovima, objasnio je, trebala bi se uvesti u unutarnje uho kako bi se aktivirali putevi Myc i Notch.
Prethodne studije pokazale su da kemijski spoj nazvan valproična kiselina može aktivirati Notch. Međutim, ne postoji molekula koja bi učinkovito aktivirala Myc. To je navelo istraživače da umjesto toga potraže molekule lijeka koje mogu promijeniti nizvodne putove koji se uključuju i isključuju kada se Myc aktivira.
Sekvenciranjem jednostanične RNK otkrili su da aktiviranje Myc i Notch dovodi do nizvodnog učinka u kojem se aktiviraju dva druga puta, Wnt i cAMP. Važno je da su pronašli kemijske spojeve koji mogu izravno aktivirati Wnt i cAMP.
Zatim su upotrijebili male biološke molekule zvane male interferirajuće RNA (siRNA) kako bi uklonili gene nizvodno koji su potiskivali aktivaciju Myc puta.
"Razmislite o kočnici dok vozite automobil", objasnio je Chen. “Ako je kočnica uvijek uključena, ne možete voziti. Pronašli smo siRNA koja bi mogla ukloniti kočnicu u ovom genetskom putu.”
Istraživači su zatim spojili kemijske spojeve i molekule siRNA u koktel nalik lijeku. Isporučili su ga u unutarnje uho normalnog odraslog miša s oštećenim stanicama dlaka - što je važna razlika, budući da bi divlji tip, netransgenični miševi bili lakše prevedivi na ljude.
Dalje su isporučili gen Atoh1 pristupom genske terapije koji koristi bezopasni adenovirus u unutarnje uho tretirano koktelom.
Nevjerojatno, otkrili su da je ovaj koktel nalik lijeku u kombinaciji s adenovirusom aktivirao Myc i Notch, što je dovelo do regeneracije novih stanica kose. Potvrdili su da su stanice dlačica funkcionalne pomoću naprednih slika i drugih tehnika.
Regeneracija stanica dlake pristupom genske terapije
Studije poput Chenove pokazuju obećanje genske terapije za liječenje neizlječivih stanja poput gubitka sluha. Prošle je godine ovaj istraživački projekt odabran među stotinama kao jedan od Razorna desetka tehnologije genske i stanične terapije koje će najvjerojatnije značajno utjecati na zdravstvenu skrb u sljedećih nekoliko godina na Svjetskom medicinskom inovacijskom forumu Mass General Brigham.
Masovni general Brigham nedavno je pokrenuo svoj Institut za gensku i staničnu terapiju pomoći prevesti znanstvena otkrića istraživača poput Chena u prva klinička ispitivanja na ljudima i tretmane koji pacijentima mijenjaju život.
Istraživači provode stalne studije i usavršavanja ovog pristupa liječenju na većim životinjskim modelima, što je potrebno prije primjene za pokretanje kliničkih ispitivanja.
Primjećuju da je potrebno više istraživanja kako bi se odgovorilo na ograničenja i izazove za liječenje unutarnjeg uha.
Znanstvenici ispituju različite genske terapije i kirurške metode, uključujući pristup prethodno izbrušen u Mass Eye and Ear, u kojem je drugačiji virusni vektor nazvan adeno-pridruženi virus (AAV) bio u mogućnosti precizno i sigurno isporučiti gensku terapiju u unutarnje uho kroz novu operaciju.
Slični AAV-kirurški pristupi trenutno se koriste u Mass Eye and Ear u odobrenim i eksperimentalnim terapijama lijekovima za pacijente s nasljednim poremećajima mrežnice koji mogu dovesti do sljepoće.
"Moje kolege i mene često kontaktiraju ljudi s oštećenjem sluha koji očajnički traže učinkovite tretmane", rekao je Chen. "Ako možemo kombinirati kirurški zahvat s profinjenom metodom primjene genske terapije, nadamo se da možemo postići naš cilj broj jedan uvođenja novog tretmana u kliniku."
Izvor: HMS
