A neuronokon található szokatlan klaszterek kalcium-jeladó „hotspotok”, amelyek aktiválják a géntranszkripciót, lehetővé téve az idegsejtek számára, hogy kulcsfontosságú fehérjéket termeljenek.
30 éven keresztül a hippokampuszban, az agy egy részében található neuronok sejttestében található titokzatos fehérjecsoportok izgatták és megzavarták James Trimmert.
Most végre választ kaphat az UC Davis School of Medicine fiziológia és membránbiológia kiváló professzora. Egy új tanulmányban, amelyet ben publikáltak PNASTrimmer és munkatársai kimutatták, hogy ezek a fehérjeklaszterek kalcium-jelátviteli „hotspotok” az idegsejtekben, amelyek döntő szerepet játszanak a géntranszkripció aktiválásában.
A transzkripció lehetővé teszi az idegsejtek egyes részeit DNS szálaira „átírni”. RNS amelyeket aztán a sejt számára szükséges fehérjék létrehozására használnak fel.
Számos állatban megtalálható szerkezetek
A Trimmer laboratóriuma egereken vizsgálja a rejtélyes klasztereket, de vannak gerinctelenekben és minden gerincesben – beleértve az embert is. A Trimmer becslése szerint 50-100 ilyen nagy klaszter lehet egyetlen neuronon.
Kollégáival együtt tudták, hogy a klasztereket egy fehérje alkotja, amely a káliumionokat membránokon (káliumcsatorna) vezeti át. Azt is tudták, hogy ezek a klaszterek egy bizonyos típusú kalciumcsatornát tartalmaznak. A kalciumcsatornák lehetővé teszik a kalcium bejutását a sejtekbe, ahol a sejttípustól függően különféle fiziológiai reakciókat vált ki.
Az UC Davis School of Medicine Trimmer Laboratóriumának kutatói felfedezték, hogy a neuronokon található rejtélyes fehérjecsoportok kalcium-jeladó „hotspotok”, amelyek aktiválják a géntranszkripciót, lehetővé téve a neuronok számára, hogy kulcsfontosságú fehérjéket termeljenek. A felfedezés segíthet új kutatások kialakításában a „hotspotok” agyműködésben betöltött szerepével kapcsolatban, és potenciálisan új terápiás osztályokhoz vezethet.
"Ezek a klaszterek jelenléte az idegsejtekben erősen konzervált" - mondta Trimmer. Az erősen konzervált jellemzők az evolúciós idők során viszonylag változatlanok, ami arra utal, hogy fontos funkcionális tulajdonságuk van ezekben a nagyon különböző típusú állatokban.
A hippocampus, az agy egyik régiója, ahol a klaszterek a neuronokon találhatók, nagy szerepet játszik a tanulásban és a memóriában. A kutatók tudták, hogy ezeknek a klasztereknek a megzavarása – például a káliumcsatorna genetikai mutációi miatt – súlyos neurológiai rendellenességeket eredményez. De nem derült ki, hogy miért.
„Régóta ismerjük más típusú ioncsatorna klaszterek működését, például a szinapszisoknál. Azonban nem ismert, hogy ezek a sokkal nagyobb struktúrák a sejttestben szerepet játszottak volna az idegsejtek fiziológiájában” – mondta Trimmer.
„Sok kutatás összpontosított a dendritekben lévő kalcium jelátvitelre. Most már sokkal jobban megértjük a jelátvitel jelentőségét a neuron sejttestének ezeken a specifikus helyein. — Nicholas C. Vierra
Kísérletezzen elárasztott kalciumcsatornákat „csalikkal”
Az idegi klaszterek működését feltáró kísérletet Nicholas C. Vierra, a Trimmer laboratóriumának posztdoktori kutatója és a tanulmány vezető szerzője tervezte.
„Olyan megközelítést dolgoztunk ki, amely lehetővé tette a kalcium-csatorna leválasztását a neuronok káliumcsatorna-klasztereiről. A legfontosabb megállapítás az volt, hogy ez a kezelés blokkolta a kalcium által kiváltott génexpressziót. Ez arra utal, hogy a kalciumcsatorna-kálium-csatorna partnerség ezekben a klaszterekben fontos az idegsejtek működéséhez” – mondta Vierra.
Kísérletük során a kutatók lényegében „becsapták” a kalciumcsatornákat ezekben a klaszterekben azáltal, hogy elárasztották a neuronokat csali káliumcsatorna-fragmensekkel. Amikor a valódi káliumcsatornák helyett a kalciumcsatornák ragadtak rá a csalikra, azok leestek a fürtökről.
Ennek eredményeként a gerjesztés-transzkripciós csatolás néven ismert folyamat, amely az idegsejtek elektromos aktivitásának változásait a génexpresszió változásaihoz kapcsolja, inaktiválták.
"Sok különböző kalciumcsatorna létezik, de az ezekben a klaszterekben található kalciumcsatorna speciális típusa szükséges ahhoz, hogy az elektromos aktivitás változásait a génexpresszió változásaivá alakítsák" - mondta Trimmer. "Azt találtuk, hogy ha zavarja a kalcium-jelző fehérjéket, amelyek ezekben a szokatlan klaszterekben találhatók, alapvetően megszünteti a gerjesztés-transzkripció összekapcsolódását, amely kritikus a tanulás, a memória és a neuronális plaszticitás egyéb formái szempontjából."
Trimmer és Vierra reméli, hogy eredményeik új kutatási utakat nyitnak meg.
„Sok kutatás összpontosított a kalcium jelátvitelére a dendritekben – azokon a helyeken, ahol a neuronok jeleket kapnak más neuronoktól. Az idegsejtek sejttestében a kalcium jelátvitele kevesebb figyelmet kapott” – mondta Vierra. "Most már sokkal jobban megértjük a jelátvitel jelentőségét a neuron sejttestének ezeken a specifikus helyein."
"Még csak az elején vagyunk annak, hogy megértsük ennek a jelzésnek a jelentőségét, de ezek az új eredmények olyan információkkal szolgálhatnak, amelyek új kutatásokat alakíthatnak ki az agyműködésben betöltött szerepével kapcsolatban, és talán végül új terápiás osztályok kifejlesztésében is" - mondta Trimmer.
Hivatkozás: „A neuronális gerjesztés-transzkripció kapcsolás szabályozása szomatikus L-típusú Ca Kv2.1-indukált klaszterezésével2+ csatornák az ER-PM csomópontoknál”, Nicholas C. Vierra, Samantha C. O'Dwyer, Collin Matsumoto, L. Fernando Santana és James S. Trimmer, 8. november 2021., Proceedings of the National Academy of Sciences.
DOI: 10.1073 / pnas.2110094118
A tanulmány további szerzői közé tartozik Samantha C. O'Dwyer, Collin Matsumoto és L. Fernando Santana, az UC Davis School of Medicine Fiziológiai és Membránbiológiai Tanszéke.
Ezt a kutatást a Nemzeti Egészségügyi Intézetek díjaiból finanszírozták.
