Az LJI kutatói rávilágítottak a TET enzimek szerepére a genomiális stabilitásban és a rákos megbetegedésekben.
A La Jolla Immunológiai Intézet (LJI) tudósai feltárták, hogy a TET enzimek elvesztése hogyan vezethet B-sejtes limfómához. Kutatásuk, amelyet ben publikáltak Természet immunológia, potenciálisan lehetőségeket nyithat olyan gyógyszeres kezelési stratégiák kidolgozására, amelyek a rosszindulatú sejteket célozzák meg számos rák esetében.
Az új kutatást az LJI professzora, Anjana Rao, Ph.D. vezette az LJI Rák Immunterápiás Központjában, a kísérletek élén pedig Vipul Shukla, Ph.D. LJI oktató (hamarosan adjunktus lesz Northwestern University) és Daniela Samaniego-Castruita UC San Diego végzős hallgatója.
Az új kutatás segít a tudósoknak végre összekapcsolni két veszélyes jelenséget a rákos sejtekben.
Korábbi tanulmányokban a tudósok olyan mutációkat fedeztek fel, amelyek miatt a TET enzimek elveszítik funkciójukat sok vérrákos és szilárd daganatos betegben. A kutatók azt is megállapították, hogy a genomi instabilitás, például a kétszálú törések a DNS kód, általános jellemzője a rákos sejteknek
Ebben a projektben a tudósok feltártak egy lehetséges módot arra, hogy a TET-hiány összefüggésben álljon a genomi instabilitással.
"Ez a tanulmány betekintést nyújt egy fontos kérdésbe a területen" - mondja Shukla.
A limfóma egérmodelljének tanulmányozásával a kutatók azt találták, hogy a TET2 és TET3 enzimek törlése érett B-sejtekből óriási következményekkel járt a B-sejt homeosztázisra nézve. "A TET-hiányos egereknél limfóma alakult ki, és megfigyeltük a genomiális instabilitással összefüggő jelek növekedését, például a kettős szál töréseket" - mondja Samaniego-Castruita.
A csapat ezután genomi elemzést végzett, hogy megtudja, mi történik molekuláris szinten. Látták, hogy TET2 és TET3 nélkül a DNS szokatlan DNS-struktúrákkal, úgynevezett G-kvadrupplexekkel és R-hurkokkal lett tele.
A DNS-nek általában két szála van egymással párhuzamosan, mint egy létra két sínje. R-hurkok jelennek meg, amikor egy harmadik sín, készült RNS, becsúszik és rést kényszerít a két DNS sín közé. A G-quadruplexek csomókként működnek a DNS-síneken. Mind az R-hurkok, mind a G-quadruplexek megnehezítik a DNS eredeti két sínének „kicsomagolását”, miközben a sejt megpróbálja beolvasni a DNS-kódot, és a sejt megfelelően működni.
Egy G-kvadrupplex (G4) diagramszerű ábrázolása egy kapcsolódó R-hurok szerkezettel, amely bemutatja a G-kvadrupplexek és R-hurkok kimutatására használt reagenseket. Köszönetnyilvánítás: Shukla et al
Shulka és Samaniego-Castruita alaposan megvizsgálta ezeket a DNS-struktúrákat a La Jolla Intézet Tullie és Rickey Families SPARK-díjának köszönhetően az immunológiai innovációkért. "Ezek a struktúrák olyan helyeket képviselnek a DNS-ben, amelyek sokkal törékenyebbek, mint más régiók" - mondja Shukla. "Ezzel a vizsgálattal azt találtuk, hogy a TET enzimek valószínűleg összefüggésben állnak e struktúrák szabályozásával, ami viszont megmagyarázhatja a genomi instabilitás kialakulásának egyik mechanizmusát TET enzimek hiányában."
Amikor a B-sejtes rosszindulatú daganatokról van szó, úgy tűnik, hogy a G-quadruplexek és az R-hurkok hiányzó láncszemek az árulkodó TET-mutációk és a veszélyes genomi instabilitás között.
Tehát, ha a G-kvadrupplexek és az R-hurkok problémákat okoznak, van mód arra, hogy megakadályozzuk a kialakulását?
Shukla és Samaniego-Castruita megfigyelték, hogy a TET-hiányos B-sejtekben a DNMT1 felszabályozott. A DNMT1 egy kulcsfontosságú enzim, amely felelős a DNS-en lévő nyomok megőrzéséért, az úgynevezett „DNS-metiláció”. A DNS-metiláció fontos szabályozó jel a genomban, és általában a TET enzimek aktivitása révén eltávolítható.
A TET enzimek nélkül a DNS-metilációs jelek normál adok-kapok megszakadtak. Következő kísérletükben a tudósok a Dnmt1 gént is törölték egerekben a TET-hiányos B-sejtekből, hogy megvizsgálják, hogy a G-kvadrupplexek és az R-hurkok szintje megváltozhat-e a DNMT1 fehérje eltávolításakor.
Valójában a DNMT1 törlése az agresszív B-sejtes limfómák kialakulásának feltűnő késleltetésével járt. Samaniego-Castruita szerint a DNMT1 törlése a G-kvadrupplexek és az R-hurkok csökkenésével is összefüggésbe hozható.
A kutatók hangsúlyozzák, hogy a G-kvadrupplexek és R-hurkok szabályozása csak az egyik módja lehet a TET enzimeknek a genomiális stabilitás szabályozásában. További munka van még azon lépések feltárásán is, amelyek a TET-hiányos sejteket arra késztetik, hogy felhalmozzák ezeket a rejtélyes struktúrákat a DNS-ben. Egy nap a csapat azt reméli, hogy olyan stratégiákat dolgoznak ki, amelyek révén a G-kvadrupplexek és az R-hurkok megcélozhatók a rákos betegek megsegítésére.
Miközben a Rao Lab folytatja a TET enzimek hatásainak vizsgálatát, Shukla ezen a télen csatlakozik a Northwestern Egyetem Sejt- és Fejlődésbiológiai Tanszékének karához. Azt tervezi, hogy elindítja saját laboratóriumát, amely a DNS alternatív szerkezeti konformációinak tanulmányozására összpontosít.
Erről a kutatásról további információért lásd: Furcsa struktúrák a DNS-ben vezethet a rák kialakulásához.
Hivatkozás: Vipul Shukla, Daniela Samaniego-Castruita, Zhen Dong, Edahí González-Avalos, Qingqing Yan, An Kavitha: „A TET-hiány megzavarja az érett B-sejtek homeosztázisát, és elősegíti a G-quadruplex és R-hurok struktúrák felhalmozódásával kapcsolatos onkogenezist” Rao, 22. december 2021. Természet immunológia.
DOI: 10.1038 / s41590-021-01087-w
A kutatók az Advanced Light Source erőforrásait használták, amely a DOE Office of Science User Facility a 02. sz. szerződés alapján. DE-AC05-11231CHXNUMX.
A tanulmány további szerzői közé tartozik Zhen Dong, Edahi Gonzalez-Avalos, Qingqing Yan és Kavitha Sarma.
