Japán kutatók felfedezték a szubakut szklerotizáló panencephalitis (SSPE) kialakulásának mechanizmusát, amely halálos neurológiai rendellenesség évekkel a kanyarófertőzés után fordulhat elő.
A kanyaróvírus „együttműködik” önmagával, és halálos agyvelőgyulladást okoz
A tudósok új mechanizmust fedeztek fel arra vonatkozóan, hogy a kanyaróvírus miként okozhat egy ritka, de végzetes neurológiai rendellenességet, a szubakut szklerotizáló panencephalitist.
Japán kutatók feltárták azt a mechanizmust, hogy a kanyaróvírus miként okozhat szubakut szklerotizáló panencephalitist vagy SSPE-t, egy ritka, de végzetes neurológiai rendellenességet, amely több évvel a kanyarófertőzés után is előfordulhat.
Bár a kanyaróvírus normál formája nem fertőzheti meg az idegrendszert, a csapat azt találta, hogy a szervezetben megmaradó vírusok mutációkat alakíthatnak ki egy kulcsfontosságú fehérjében, amely szabályozza a sejtek megfertőzését. A mutált fehérjék kölcsönhatásba léphetnek normál formájával, így képes megfertőzni az agyat. Eredményeikről ma (január 27-én) számolnak be a folyóiratban Tudomány előlegek.
Ha Ön egy bizonyos életkorú, akkor gyermekkorában kanyaró lehetett. Sokan, akik az 1970-es évek után születtek, soha nem kapták meg az oltásoknak köszönhetően. Az állapotot az azonos nevű vírus okozza, amely a mai napig az egyik legfertőzőbb kórokozó. Az Egészségügyi Világszervezet becslése szerint 2021-ben világszerte közel kilencmillió ember fertőződött meg kanyaróval, a halálozások száma pedig elérte a 128,000 ezret.
Az F-fehérje mutációja kulcsfontosságú ahhoz, hogy a kanyaróvírus egyesüljön és megfertőzze a neuronokat. Két elsődleges stratégia létezik az ilyen fertőzésekre. Kezdetben egy mutáns F-fehérje fúziós aktivitása elnyomódik a normál F-fehérjék interferenciája miatt (fekete doboz). Ezt az interferenciát a mutációk felhalmozódása és a megnövekedett fuzogenitás (narancssárga doboz) küszöböli ki. Egy másik esetben az F-fehérje eltérő mutációja ellentétes hatást fejt ki, és csökkenti a fúziós aktivitást, de fordítva együttműködik a normál F-fehérjékkel, amelyek növelik a fúziós aktivitást (kék doboz). Így még azok a mutáns F-fehérjék is, amelyek úgy tűnik, nem képesek megfertőzni a neuronokat, továbbra is megfertőzhetik az agyat. Köszönetnyilvánítás: Kyushu Egyetem/Hidetaka Harada/Yuta Shirogane
„Elérhetősége ellenére a közelmúltban Covid-19 a világjárvány hátráltatta a védőoltásokat, különösen a globális délen” – magyarázza Yuta Shirogane, a Kyushu Egyetem Orvostudományi Karának adjunktusa. „Az SSPE egy ritka, de végzetes állapot, amelyet a kanyaróvírus okoz. A normál kanyaróvírus azonban nem képes az agyban terjedni, így nem világos, hogyan okoz agyvelőgyulladást.
A vírus a felszínéből kiálló fehérjék sorozatán keresztül fertőzi meg a sejteket. Általában egy fehérje először elősegíti a vírus sejtfelszínhez való kötődését, majd egy másik felszíni fehérje olyan reakciót vált ki, amely beengedi a vírust a sejtbe, ami fertőzéshez vezet. Ezért az, hogy egy vírus mit tud vagy nem fertőzhet meg, nagyban függ a sejt típusától.
„Általában a kanyaróvírus csak az immun- és hámsejteket fertőzi meg, lázat és kiütést okozva” – folytatja Shirogane. „Ezért az SSPE-ben szenvedő betegeknél a kanyaróvírusnak a szervezetükben kell maradnia, és mutálódott, majd képessé vált az idegsejtek megfertőzésére. RNS az olyan vírusok, mint a kanyaró, igen nagy sebességgel mutálódnak és fejlődnek, de az a mechanizmus, hogy miként fejlődött a neuronok megfertőzésére, rejtély maradt.”
A kanyaró vírus egy burkos vírus, amely lipid kettős réteget hordoz. A kettős réteg tartalmazza a receptorkötő hemagglutinin (H) fehérjét és a fúziós (F) fehérjét. A fertőzés megtörténéséhez a H-fehérje először a célsejt egyik receptorához kötődik, majd az F-fehérje megváltoztatja a konformációját, hogy összeolvadjon a membránokkal. Köszönetnyilvánítás: Kyushu Egyetem/Hidetaka Harada/Yuta Shirogane
A kulcsszereplő abban, hogy a kanyaróvírus megfertőzze a sejtet, egy fúziós fehérje vagy F-fehérje. A csapat korábbi tanulmányaiban, kimutatták, hogy az F fehérje bizonyos mutációi „hiperfuszongén” állapotba hozták, lehetővé téve, hogy az idegi szinapszisokhoz olvadjon, és megfertőzze az agyat.
Legfrissebb tanulmányukban a csapat SSPE-betegek kanyaróvírusának genomját elemezte, és megállapította, hogy különböző mutációk halmozódtak fel az F fehérjében. Érdekes módon bizonyos mutációk növelik a fertőzési aktivitást, míg mások valójában csökkentik azt.
„Ez meglepő volt látni, de megtaláltuk a magyarázatot. Amikor a vírus megfertőz egy neuront, akkor „en bloc átvitellel” fertőzi meg, ahol a vírusgenom több másolata jut be a sejtbe” – folytatja Shirogane. "Ebben az esetben a mutáns F-fehérjét kódoló genom egyidejűleg továbbítódik a normál F-fehérje genomjával, és valószínűleg mindkét fehérje együtt létezik a fertőzött sejtben."
E hipotézis alapján a csapat elemezte a mutáns F fehérjék fúziós aktivitását, amikor normális F fehérjék voltak jelen. Eredményeik azt mutatták, hogy egy mutáns F-fehérje fúziós aktivitását elnyomja a normál F-fehérjék interferenciája, de ezt az interferenciát az F-fehérje mutációinak felhalmozódása legyőzi.
Amikor az F-fehérje membránfúziót indukál egy neuronális szinapszisban, egyszerre több kanyaróvírus-genom kerül át a következő neuronba. Ezt a jelenséget "en bloc átvitelnek" nevezik. Ilyen körülmények között a normál és a mutáns genom egyidejű átvitele történik, ami normális és mutáns F-fehérjéket eredményez egy fertőzött sejtben. Köszönetnyilvánítás: Kyushu Egyetem/Hidetaka Harada/Yuta Shirogane
Egy másik esetben a csapat azt találta, hogy az F-fehérje eltérő mutációi teljesen ellentétes eredményt eredményeznek: a fúziós aktivitás csökkenését. Meglepetésükre azonban ez a mutáció valóban együttműködhet normál F-fehérjékkel a fúziós aktivitás növelése érdekében. Így még azok a mutáns F-fehérjék is, amelyek úgy tűnik, nem képesek megfertőzni a neuronokat, továbbra is megfertőzhetik az agyat.
„Ez szinte ellentétes a vírusszaporítás „a legalkalmasabb túlélés” modelljével. Valójában ezt a jelenséget, ahol a mutációk interferálnak és/vagy együttműködnek egymással, „szociovirológiának” nevezik. Ez még új koncepció, de megfigyelték, hogy a vírusok csoportként lépnek kölcsönhatásba egymással. Ez egy izgalmas lehetőség” – magyarázza Shirogane.
A csapat reméli, hogy eredményeik segíteni fognak az SSPE terápiás szerek kifejlesztésében, valamint megvilágítják a kanyaróhoz hasonló fertőzési mechanizmussal rendelkező vírusok evolúciós mechanizmusait, mint például az új koronavírusok és herpeszvírusok.
„Sok rejtély rejlik abban a mechanizmusban, amellyel a vírusok betegségeket okoznak. Orvostanhallgató korom óta érdekelt, hogy a kanyaróvírus hogyan okozza az SSPE-t. Örülök, hogy sikerült tisztázni ennek a betegségnek a mechanizmusát” – összegzi Shirogane.
Hivatkozás: „A kollektív fúziós aktivitás meghatározza egy en blokkon átvitt burokkal rendelkező vírus neurotropizmusát” Yuta Shirogane, Hidetaka Harada, Yuichi Hirai, Ryuichi Takemoto, Tateki Suzuki, Takao Hashiguchi és Yusuke Yanagi, 27. január 2023. Tudomány előlegek.
DOI: 10.1126/sciadv.adf3731
