La maggior parte dei mammiferi, compreso l'uomo, ne ha due cromosomi sessuali, X e Y. Un cromosoma sessuale viene solitamente ereditato da ciascun genitore e si accoppiano come XX o XY in ogni cellula del corpo. Le persone con cromosomi XX in genere si identificano come femmine e le persone con cromosomi XY in genere si identificano come maschi. I geni su questi cromosomi svolgono un ruolo chiave nello sviluppo e nella funzione, incluso come si sviluppano le malattie cardiache.
Prima di diventare un ingegnere biomedico studiando come i cromosomi sessuali influenzano il cuore, ho appreso di una curiosa funzione dei cromosomi X nella mia classe di scienze del liceo, con il gatto calico esempio.
Le femmine di gatto calico hanno quasi sempre macchie di pelo arancioni e nere, perché il gene che definisce il colore del mantello si trova sul cromosoma X. Quando un gatto arancione si accoppia con un gatto nero, la prole femmina, che in genere eredita un cromosoma X da ciascun genitore, avrà una miscela di pelliccia arancione e nera: un cromosoma X codifica per la pelliccia arancione mentre l'altro codifica per la pelliccia nera. Per questo motivo, i gatti maschi, che in genere hanno un cromosoma X e uno Y, hanno manti arancioni o neri.
I gatti calicò e tartaruga hanno macchie di pelo multicolori perché solo uno dei loro due cromosomi X è attivato in ciascuna cellula.
In che modo questa differenza di sesso nel colore della pelliccia avviene biologicamente? A quanto pare, le cellule con cromosomi XX sperimentano Inattivazione X: il cromosoma X di un genitore è disattivato in alcune cellule, mentre il cromosoma X ereditato dall'altro genitore è disattivato in altre. Nelle cellule delle femmine di gatto calico, l'inattivazione dell'X può portare a macchie di pelo arancione e nero se un cromosoma X proviene da un genitore con pelliccia arancione e l'altro cromosoma X proviene da un genitore con pelliccia nera.
L'inattivazione dell'X si verifica perché organismi come gatti e persone hanno bisogno di un solo cromosoma X per funzionare correttamente. Per garantire il corretto “dosaggio”, uno dei cromosomi X è disattivato in ogni cellula. Ma alcuni dei geni sul cromosoma X inattivato sfuggire all'inattivazione e rimani acceso. Infatti, fino a un terzo dei geni sul cromosoma X nelle persone possono sfuggire all'inattivazione e si pensa che svolgano un ruolo regolare la salute e la malattia.
Poiché l'inattivazione dell'X si verifica solo in quelle persone con più di un cromosoma X, ricercatori come me hanno esaminato come i geni che sfuggono all'inattivazione sulla seconda X influiscono sulla salute delle persone con cromosomi XX. Abbiamo scoperto che per determinate condizioni, sesso cellulare potrebbe essere al centro della questione.
Un cambiamento di cuore
Una malattia che i geni di fuga del cromosoma X regolano parzialmente è stenosi della valvola aortica, una condizione in cui la parte del cuore che controlla il flusso di sangue al resto del corpo si irrigidisce e si restringe. Questo fa sì che il cuore lavori di più per pompare il sangue e alla fine può portare a insufficienza cardiaca. Proprio come una persona che cerca di aprire una porta con cardini arrugginiti, il cuore si stanca. Al momento non sono disponibili farmaci efficaci per rallentare o arrestare i sintomi della malattia di AVS.
I cuori con stenosi della valvola aortica devono pompare più forte per spingere il sangue attraverso una valvola aortica ristretta al resto del corpo. Credito: SuneErichsen/Wikimedia Commons, CC BY-SA
In generale, pensano i ricercatori ormoni sessuali guidare le differenze di sesso nell'irrigidimento del tessuto valvolare. Infatti, diminuzione dei livelli di estrogeni durante la menopausa può esacerbare la fibrosi cardiaca. Tuttavia, studi sulle malattie cardiovascolari nei topi XX e XY hanno scoperto che le differenze di sesso persistono ancora anche dopo asportazione chirurgica gli organi riproduttivi che producono gli ormoni sessuali.
La mia squadra e io ipotizzato che i geni che sfuggono all'inattivazione dell'X, essendo unici per le persone con cromosomi XX, potrebbero guidare queste differenze nell'irrigidimento della valvola. Per testare questa idea, abbiamo sviluppato modelli bioingegnerizzati di tessuto valvolare utilizzando idrogel. Gli idrogel imitano la rigidità del tessuto valvolare meglio del tradizionale piatto di Petri medio, permettendoci di studiare le cellule del cuore in un ambiente che ricorda più da vicino il corpo.
Il tessuto cardiaco con cromosomi XX ha una maggiore concentrazione di cellule (di colore verde, con nuclei blu) che promuovono la cicatrizzazione rispetto alle cellule con cromosomi XY. Credito: Brian Aguado, CC BY-NC-ND
Abbiamo scoperto che le cellule che abbiamo coltivato sui nostri modelli di idrogel erano in grado di replicare le differenze di sesso osservate nel tessuto valvolare, vale a dire, le cellule valvolari con cromosomi XX avevano più cicatrici rispetto alle cellule con cromosomi XY. Inoltre, quando abbiamo ridotto l'attività dei geni sfuggiti all'inattivazione dell'X, siamo stati in grado di ridurre le cicatrici nelle cellule del cromosoma XX.
Il nostro passo successivo è stato quello di utilizzare i nostri modelli per determinare quali trattamenti funzionano meglio per l'AVS in base al sesso cellulare. Abbiamo scoperto che le cellule della valvola XX erano meno sensibili delle cellule XY a questi farmaci che prendevano di mira i geni che promuovono le cicatrici. I farmaci che prendono di mira specificamente i geni che sfuggono all'inattivazione dell'X, tuttavia, hanno un effetto più forte sulle cellule XX.
Cura equa per tutti
Le disparità di sesso e genere nelle malattie cardiovascolari sono dilaganti. Per esempio, le donne sono meno probabili rispetto agli uomini alla prescrizione di farmaci cardiovascolari nonostante le raccomandazioni delle linee guida e individui transgender hanno tassi più elevati di attacchi di cuore rispetto alle persone cisgender.
Il nostro lavoro compie un ulteriore passo verso il raggiungimento dell'equità nello sviluppo di terapie mediche per le malattie cardiovascolari. Prendendo in considerazione i cromosomi sessuali, io e il mio team crediamo che le strategie di trattamento possano essere ottimizzate per tutti, indipendentemente dal "seXX" cellulare.
Scritto da Brian Aguado, Assistant Professor, University of California San Diego.
Questo articolo è stato pubblicato per la prima volta in The Conversation.
