細胞死を起こしている細胞は、組織の完全性を維持するために隣接する細胞を保護します。
組織の再生を可能にするために、人間の組織は、組織の完全性、形態、および接続性を危険にさらすことなく、常に何百万もの細胞を排除します。 この整合性の維持に関与するメカニズムは不明なままです。 パスツール研究所とCNRSの科学者たちは最近、排除された細胞が細胞死から隣接細胞を一時的に保護し、それによって組織の完全性を維持できる新しいプロセスを明らかにしました。 この保護メカニズムは非常に重要であり、中断すると一時的に接続が失われる可能性があります。 科学者たちは、メカニズムが非アクティブ化されると、いくつかの隣接する細胞が同時に除去されると、組織の完全性が損なわれることを観察しました。 この完全性の欠如は、慢性炎症の原因となる可能性があります。 研究成果は雑誌に掲載されました 発達細胞 6月2、2021ます。
人間の上皮は、体のいくつかの部分(表皮や内部粘膜など)に見られる組織です。 それらは、物理的および化学的バリアとして機能する隣接するセルの層で構成されています。 この役割は、外部環境と独自の更新の両方によって常に試されています。 組織の再生には、細胞分裂による新しい細胞の形成と死んだ細胞の排除が含まれます。 この状況が胚発生または成体組織の維持中に定期的に発生するという事実にもかかわらず、多数の排除された細胞が関与する状況で上皮の完全性を維持する能力を調節するメカニズムは、十分に理解されていないままです。 たとえば、成人の腸では毎日XNUMX億個以上の細胞が除去される可能性があります。 組織の完全性と接続性を維持するために、これらの除去はどのように調整されていますか?
パスツール研究所とCNRSの科学者たちは、人間と同様の上皮構造を持つショウジョウバエ(またはビネガーハエ)を使用して、上皮の完全性に関与するメカニズムと上皮の接続性に影響を与える可能性のある条件を特定することに着手しました。
研究チームは、タンパク質感受性蛍光マーカーを使用して、細胞が死ぬと、細胞生存の調節に関与することで知られる細胞活性化シグナル伝達経路であるEGFR-ERK経路が隣接する細胞で一時的に活性化されることを明らかにしました。 科学者たちは、EGFR-ERK経路の活性化が隣接する細胞を約XNUMX時間細胞死から保護し、それによって細胞群の同時排除を防ぐことを観察しました。 パスツール研究所の細胞死および上皮恒常性ユニットの責任者であるRomainLevayerは、次のように述べています。研究の最後の著者。
科学者の研究はまた、この保護メカニズムを阻害すると上皮組織に劇的な影響を与えることを示しています。細胞の除去がランダムになり、隣接する細胞が同時に除去され、接続が繰り返し失われる可能性があります。 EGFR-ERK経路が意図的に阻害されていない場合、多数の細胞が排除されたとしても、隣接する細胞のグループの排除は、通常の状態では上皮組織では決して観察されません。
科学者たちは、時間と空間で細胞死を制御し、保護メカニズムをバイパスできる新しいオプトジェネティックツールを使用することで、隣接する細胞が同時に排除されると上皮の完全性が損なわれることを確認しました。 「驚くべきことに、上皮組織は排除された細胞の空間分布に非常に敏感です。 多数の細胞の除去に耐えることができますが、隣接するXNUMXつの細胞だけを同時に除去すると、上皮の完全性が影響を受けます」と、パスツール研究所の細胞死および上皮恒常性ユニットの科学者であり、勉強。
科学者の観察は、組織が隣接する細胞群の排除を防ぐメカニズムを開発する必要があることを確認しています。 「これらの観察は、生体組織の信じられないほどの自己組織化能力、ストレスの多い条件に耐えることを可能にする特性を示しているため、重要です。 したがって、細胞がいつどこで死ぬかを指揮者が調整する必要はありません。 すべてが隣接するセル間の高度にローカルな通信に基づいています」とRomainLevayer氏は付け加えます。
このプロセスは進化の過程で保存されているようです。 スイスのベルン大学のオリビエ・ペルツが率いる研究グループによって、局所的なEGFR-ERK活性化に基づく同じ保護メカニズムが、ヒト細胞株で独立して発見されました(結果は同じジャーナルに掲載されています)2)。 他の研究の結果は、保護メカニズムが数億年離れた種間で保存されていることを示唆しており、それが比較的普遍的なメカニズムであることを示しています。
将来の研究では、この細胞死の調整メカニズムの崩壊と上皮組織の接続性の繰り返しの喪失が、現在世界の主要な死因のXNUMXつであるさまざまな疾患の原因となる現象である慢性炎症の根源のXNUMXつである可能性があるかどうかが明らかになります。
ショウジョウバエの上皮における細胞死の分布:
すべての細胞死の場所を示すショウジョウバエの蛹上皮の発達(色付きの点)。 セルの輪郭は灰色で表示されます。 クレジット:©InstitutPasteur/LéoValonetRomainLevayer
隣接細胞におけるEGFR-ERK経路の活性化:
組織から押し出された細胞の隣接細胞におけるEGFR-ERK経路の活性化。 左側のレポーターは、経路がアクティブ化されたときに核から除外されます(削除されたセルは緑色で囲まれています)。 活性化は、他の経路センサー(FRETセンサー–強力な活性化を表す赤。クレジット:©Institut Pasteur / RomainLevayeretLéoValon)でも表示できます。
参照:
- 「上皮シーリングの堅牢性は、細胞除去によって駆動されるローカルERKフィードバックの新たな特性です」LéoValon、AnđelaDavidović、Florence Levillayer、Alexis Villars、Mathilde Chouly、Fabiana Cerqueira-Campos、Romain Levayer、2年2021月XNUMX日 発達細胞.
DOI:10.1016 / j.devcel.2021.05.006 - パオロ・アルマンド・ガリアーディ、マチェイ・ドブジンスキー、マーク・アントワーヌ・ジャック、コーラリー・デソージュ、パスカル・エンダー、ヤニック・ブルーム、ロバート・M・ヒューズ、アンドリュー・R・コーエン、オリビエペルツ、2年2021月XNUMX日 発達細胞.
DOI:10.1016 / j.devcel.2021.05.007
この研究プロジェクトは、欧州研究会議(ERC)、マリー・スクウォドフスカ・キュリー博士研究員、 FondationpourlaRechercheMédicale (FRM)et the Cercle Fondation Schlumberger pour l'Education et la Recherche (FSER)、R.Levayer2019受賞者。