今日、科学者たちは、明らかな副作用なしに、マウスの妊娠を効果的に防ぐ非ホルモン性の男性用避妊薬を報告しています。 女性は、ピルからパッチ、子宮内避妊器具に至るまで、避妊のための多くの選択肢があり、その結果、妊娠を防ぐためのほとんどの負担を負っています。 しかし、男性の避妊オプション、つまり責任はすぐに拡大する可能性があります。
研究者たちは今週、アメリカ化学会（ACS）の春の会議で結果を発表しました。 ACS Spring 2022は、20月24日から21日まで仮想的に直接開催されたハイブリッド会議であり、8月12,000日からXNUMX月XNUMX日までオンデマンドアクセスが可能です。この会議では、幅広い科学トピックに関するXNUMXを超えるプレゼンテーションが行われます。
現在、男性には避妊のためのXNUMXつの効果的な選択肢しかありません。男性のコンドームと精管切除です。 ただし、コンドームは使い捨てであり、故障しがちです。 対照的に、精管切除術（外科的処置）は、男性の不妊手術の恒久的な形態と見なされます。 精管切除は時々元に戻すことができますが、元に戻す手術は費用がかかり、常に成功するとは限りません。 したがって、男性は、女性の避妊薬と同様に、効果的で長持ちするが可逆的な避妊薬を必要としています。
「科学者たちは何十年もの間、効果的な男性用経口避妊薬の開発に取り組んできましたが、市場にはまだ承認された錠剤はありません」と会議で作品を発表しているMd AbdullahAlNomanは言います。 現在臨床試験が行われているほとんどの化合物は、男性ホルモンのテストステロンを標的にしており、体重増加、うつ病、低密度リポタンパク質（LDLとして知られる）コレステロール値の上昇などの副作用を引き起こす可能性があります。 「これらの副作用を回避するために、非ホルモン性の男性用避妊薬を開発したかったのです」と、ミネソタ大学のグンダ・ゲオルク博士の研究室の大学院生であるノーマンは言います。
非ホルモン性の男性用避妊薬を開発するために、研究者たちはレチノイン酸と呼ばれるタンパク質を標的にしました 酸 受容体アルファ（RAR-a）。 このタンパク質は、細胞の成長、分化（精子の形成を含む）、胚の発達に重要な役割を果たすビタミンAの一種であるレチノイン酸に結合するXNUMXつの核内受容体のファミリーのXNUMXつです。 オスのマウスのRAR-a遺伝子をノックアウトすると、明らかな副作用なしに、それらが無菌になります。 他の科学者は、RARファミリーのXNUMXつのメンバーすべて（RAR-a、-ß、-？）を阻害し、オスのマウスに可逆的な不妊を引き起こす経口化合物を開発しましたが、Georgのチームとその生殖生物学の共同研究者はRAR-aに固有であるため、副作用を引き起こす可能性は低くなります。
そこで、研究者たちはRAR-a、-ß、-？の結晶構造を綿密に調べました。 レチノイン酸に結合し、100つの受容体がそれらの共通のリガンドに結合する方法の構造の違いを識別します。 この情報を使用して、彼らは約529の化合物を設計および合成し、細胞内のRAR-aを選択的に阻害する能力を評価しました。 彼らは、YCT500という名前の化合物を特定しました。これはRARを阻害しました-RAR-βおよび-？よりもほぼ4倍強力です。 YCT529を雄マウスに99週間経口投与すると、精子数が劇的に減少し、観察可能な副作用なしに妊娠を予防するのに4％効果的でした。 マウスは、化合物の投与を停止してから6〜XNUMX週間後に再び子犬の父親になる可能性があります。
Georgによると、YCT529は2022年の第XNUMX四半期または第XNUMX四半期にヒトの臨床試験で試験を開始します。他の化合物も探索しています」と彼女は言います。 これらの次世代化合物を特定するために、研究者は既存の化合物を変更し、新しい構造足場をテストしています。 彼らは、彼らの努力が最終的にとらえどころのない経口避妊薬を実現することを望んでいます。
研究者たちは、国立衛生研究所と男性用避妊イニシアチブからの支援と資金提供を認めています。 Georgは、YourChoiceTherapeuticsのコンサルタントです。
役職
男性用避妊薬としての選択的RARa拮抗薬の開発
抽象
効果的な男性用避妊薬の探求は数十年前に始まり、現在まで承認された錠剤はありません。 臨床試験中の化合物はすべて、体重増加、うつ病、低密度リポタンパク質の増加などのホルモンの副作用を引き起こす可能性のある男性ホルモンのテストステロンを対象としています。効果。 ビタミンAは男性の出生力に不可欠であることが長い間知られており、ビタミンAが不足している食事は哺乳類の男性の不妊を引き起こします。 ビタミンA代謝物レチノイン酸（RARa）の189453つの特定の受容体は、遺伝子ノックアウト研究によって男性の避妊のターゲットとして検証されています。 また、RAR a、ß、および？の活性を阻害する経口投与汎RARアンタゴニストBMS-100 オスのマウスに可逆的な不妊をもたらします。 RARアルファをノックアウトし、汎RARアンタゴニストで治療しても、マウスに重大な副作用は見られませんでした。 私たちは、RARβおよびRAR？にオフターゲット効果のない、安全で効果的かつ可逆的な男性用避妊薬として、選択的RARa拮抗薬の開発を追求しました。 公開されているRARa-リガンド複合体の結晶構造と、私たちが解明した構造に基づいて、RARa、ß、？の構造の違いを利用することを想定しました。 RARa選択性を達成するためのリガンド結合ドメイン。 また、アゴニストとアンタゴニストに結合したRARaの構造の違いにより、完全なアンタゴニストの設計が容易になりました。 すべての構造情報を利用して、約XNUMXの化合物を設計および合成し、ルシフェラーゼレポーター細胞アッセイを使用してRARaアンタゴニストの活性と選択性を評価しました。 XNUMX桁のナノモルICでいくつかの拮抗薬を入手しました50 RARßおよびRAR？よりも優れた選択性を備えたRARaの値。 XNUMXつのRARa選択的拮抗薬は、マウスで良好な経口バイオアベイラビリティと望ましい薬物動態特性を示し、経口投与すると、交配研究で胚形成の完全な阻害を示しました。 良好な薬力学的および薬物動態学的特性を備えた追加の強力かつ選択的な阻害剤を得るために、活性化合物の修飾が進行中である。
