ცნობილია, რომ ზოგიერთი გენი ამოძრავებს კიბოს, და გასაოცარი ახალი კვლევა გვიჩვენებს, თუ რატომ: მუტაციები არაკოდირებულ რეგიონებში ხდება ფუნქციონალური, ცვლის მესინჯერი რნმ-ის ან mRNA სიმრავლეს და პოტენციურად ხელს უწყობს უჯრედების პროლიფერაციას. კიდევ უფრო გასაკვირია, რომ ამ რეგიონებში მუტაციების რაოდენობამ შეიძლება განსაზღვროს პაციენტის გადარჩენის დრო გარკვეული ტიპის კიბოსთვის.
გენების უმეტესობა არის დნმ-ის თანმიმდევრობა, რომელიც შეიცავს ცილების წარმოქმნის რეცეპტებს. პროტეინები, თავის მხრივ, არის ამინომჟავების ჯაჭვები, რომლებსაც სხეული იყენებს უჯრედებს შორის სიგნალების გასაგზავნად, ქსოვილების ასაშენებლად და აღდგენისთვის და სიცოცხლისთვის აუცილებელ სხვა უთვალავ ფუნქციებზე. ამ გენების შიგნით, გარკვეული უბნები პირდაპირ ითარგმნება ცილებად, ხოლო სხვები, რომლებიც მოხსენიებულია როგორც არაკოდირების რეგიონები, პირდაპირ არ უწყობს ხელს ცილის წარმოებას.
მაგრამ ეს ჩუმი, არაკოდირების რეგიონები შორს არიან ზარმაცისაგან. ისინი თამაშის დროს კალათბურთის მწვრთნელის მსგავსად მოქმედებენ, მიმართავენ გენის აქტიურ უბნებს მათი გამოხატვის გასაძლიერებლად ან დასათრგუნად, რითაც თამაშობენ გადამწყვეტ მარეგულირებელ როლს.
მუტაციები ამ არაკოდირებულ ადგილებში შედარებით ხშირია, თუმცა ოდესღაც ითვლებოდა, რომ მათ მინიმალური გავლენა აქვთ ორგანიზმის ფუნქციებზე, რადგან ისინი არ ცვლიან ცილის რეცეპტს. მაგრამ რა ემართება მათ მარეგულირებელ მოვალეობებს, როდესაც ხდება მუტაცია?
UCLA-ს მკვლევარებს ახლა აქვთ პასუხი. მუტაციები ამ არაკოდირებულ ადგილებში შედარებით ხშირია, მაგრამ ოდესღაც ითვლებოდა, რომ მათ მინიმალური გავლენა აქვთ ორგანიზმის ფუნქციებზე, რადგან ისინი არ ცვლიან ცილის რეცეპტს. მაგრამ UCLA-ს მკვლევარებმა გააკეთეს მნიშვნელოვანი აღმოჩენა: ეს მუტაციები იწვევს mRNA-ს არანორმალურ რაოდენობას. mRNA ემსახურება როგორც დნმ-ის კურიერს, ატარებს ცილის წარმოების გეგმას უჯრედის ბირთვიდან ციტოპლაზმამდე, სადაც ცილები სინთეზირდება.
როდესაც მუტაციები იწვევენ mRNA დონეზე ცვლილებებს, ამან შეიძლება გამოიწვიოს ცილის წარმოების ჭარბი ან დეფიციტი, რაც ჰგავს კულინარიულ კატასტროფას, როდესაც რეცეპტში ჩაის კოვზი ფინჯანი მარილით აითვისება. იმის გამო, რომ კიბო მოიცავს უჯრედების შეუმოწმებელ ზრდას, mRNA-ს სიმრავლემ შესაძლოა გაააქტიუროს - ან ვერ შეაფერხოს - უჯრედების გამრავლება, რაც საბოლოოდ იწვევს სიმსივნეებსა და კიბოს.
მკვლევარებმა ეს აღმოჩენა გააკეთეს ათასობით მუტაციის სინთეზირებით სრულად ფუნქციონირებულ დნმ-ის რეპორტიორებში - ერთგვარი გენი, რომელიც ეხმარება მეცნიერებს შეისწავლონ რას გამოხატავს გენი - რომელსაც ისინი უჯრედებში ათავსებენ, შემდეგ კი გაანალიზებენ mRNA სიმრავლის შედეგად წარმოქმნილ ცვლილებებს. დასკვნები დაიბეჭდა ჟურნალში Nature Communications.
„პროტეინის კოდირების რეგიონებში მუტაციების შედეგების პროგნოზირება შედარებით მარტივია, მაგრამ არაკოდირებულ რეგიონებში მუტაციების ფუნქციების გაგება მნიშვნელოვან გამოწვევას წარმოადგენს“, - თქვა შესაბამისმა ავტორმა. Xinshu "Grace" Xiao, UCLA ინტეგრაციული ბიოლოგიისა და ფიზიოლოგიის პროფესორი. ”ჩვენ შევქმენით მაღალი გამტარუნარიანობის ექსპერიმენტი, რომელსაც შეუძლია ერთდროულად შეაფასოს მუტაციების დიდი სპექტრი.”
ზოგიერთი არაკოდირების მუტაცია იმდენად იშვიათია, რომ გვხვდება მხოლოდ რამდენიმე ადამიანში. გარდა ამისა, თითოეულ ადამიანს აქვს საკუთარი უნიკალური მუტაციები. იშვიათი მუტაციების შესწავლა რთულია, რადგან მათი სიმცირე ნიშნავს, რომ ძნელია მათი მიღება სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი რაოდენობით.
”ჩვენ ყურადღება გავამახვილეთ ამ ცუდად გააზრებულ იშვიათ მუტაციებზე, რადგან ჩვენი მეთოდით, ჩვენ შეგვეძლო მათი ნებისმიერი რაოდენობის გამომუშავება, რაც უპრეცედენტო შესაძლებლობას გვთავაზობდა, გაერკვია რას აკეთებენ ისინი”, - თქვა Xiao-მ.
ამ კვლევამ გამოიწვია სრულიად გაუთვალისწინებელი აღმოჩენა: ბევრი იშვიათი, ფუნქციური მუტაცია ასოცირდება გენებთან, რომლებიც დაკავშირებულია კიბოს ბილიკებთან.
ამ აღმოჩენამ კვლევა გადაანაცვლა იმ გენების გამოყოფაზე, რომლებიც ცნობილია კიბოს გამომწვევი. კიბოს ამ ყბადაღებულ გენებს აქვთ მრავალი სომატური მუტაცია - შეძენილი ინდივიდის ცხოვრების განმავლობაში და არა მემკვიდრეობით - არაკოდირებულ რეგიონებში, რომლებიც არ არის გასაგები. გუნდმა გაიმეორა ექსპერიმენტები, ამჯერად გამოსცადა 11,929 სომატური მუტაცია 166 კიბოს მამოძრავებელ გენში.
მათ აღმოაჩინეს, რომ სომატური მუტაციების დიდ ნაწილს - 33%-ს, არაკოდირებულ რეგიონებში 155 ტესტირებული კიბოს მამოძრავებელი გენიდან 166-ს შეუძლია შეცვალოს mRNA სიმრავლე. მაგრამ Xiao-ს ჯგუფი აქ არ გაჩერებულა. მათ შეადგინეს კიბოს მონაცემთა ბაზა, რათა ეპოვათ პაციენტები, რომლებსაც ჰქონდათ mRNA-მოდულირებადი იშვიათი მუტაციები და აღმოაჩინეს მრავალი. ამ ქვის გადაბრუნებამ კიდევ უფრო დიდი გაოცება გამოავლინა.
"ფუნქციური მუტაციების რაოდენობას თარგმნილ რეგიონებში შეუძლია განსაზღვროს პაციენტის გადარჩენა გარკვეული ტიპის კიბოსთვის", - თქვა ტინ ფუმ, სტატიის პირველმა ავტორმა და Xiao-ს ლაბორატორიის პოსტდოქტორანტმა. ჩვენ ამ მეტრულს ვუწოდეთ „გაუთარგმნელი სიმსივნის მუტაციის ტვირთი“ ან uTMB და აღმოვაჩინეთ განსაკუთრებით თვალშისაცემი კავშირი uTMB-სა და ფილტვის ბრტყელუჯრედოვან კარცინომას, ისევე როგორც თავისა და კისრის ბრტყელუჯრედოვან კარცინომას შორის“.
ეს შეხედულება ხსნის ახალ გზებს პროგნოზული ტესტირების ინსტრუმენტების შემუშავებისთვის. ინდივიდუალური პაციენტებისთვის uTMB-ის გაანგარიშებით, ჯანდაცვის პროფესიონალებს შეუძლიათ მიიღონ მნიშვნელოვანი პროგნოზები გადარჩენის შედეგებთან დაკავშირებით, რათა უხელმძღვანელონ მკურნალობის ყველაზე ეფექტური ვარიანტების შერჩევას.
აღმოჩენები ასევე მიუთითებს პერსპექტიულ ახალ მიმართულებაზე კვლევისთვის გენის რეგულირების მექანიზმებზე, რომლებიც ჩართულია კიბოსთან. იმის გაგებამ, თუ როგორ მოქმედებს ეს მუტაციები mRNA-ს სიმრავლეზე - და გაფართოებით, ცილის წარმოებაზე - შეიძლება ნათელი მოჰფინოს იმ რთულ პროცესებს, რომლებიც განაპირობებს კიბოს პროგრესირებას.
„ჩვენი შემდეგი მიზანია გავარკვიოთ ზუსტი მარეგულირებელი მექანიზმები, რომლითაც ეს მუტაციები ფუნქციონირებს კიბოს უჯრედებში. mRNA დონეზე მათი გავლენის გათვალისწინებით, ფუძემდებლურ მექანიზმებს შეიძლება ჰქონდეს კრიტიკული მნიშვნელობა კიბოს მკურნალობის წინსვლისთვის“, - თქვა Xiao-მ.
ეს სამუშაო მხარდაჭერილი იყო ჯანდაცვის ეროვნული ინსტიტუტის გრანტებით.
დაწერილი ჰოლი ობერის მიერ
წყარო: UCLA