
Histologische kleuring van een longadenocarcinoom, dat is gemaakt van zowel tumorcellen als cellen van de immuunmicro-omgeving, waaronder tumor-geassocieerde neutrofielen. Krediet: Caroline Contat (EPFL)
Kankers bestaan niet alleen uit tumorcellen. Terwijl ze groeien, ontwikkelen ze in feite een heel cellulair ecosysteem binnen en om hen heen. Deze ‘tumor-micro-omgeving’ bestaat uit meerdere celtypen, waaronder cellen van het immuunsysteem, zoals T-lymfocyten en neutrofielen.
De micro-omgeving van de tumor heeft voorspelbaar veel belangstelling getrokken van kankeronderzoekers, die voortdurend op zoek zijn naar potentiële therapeutische doelen. Als het om de immuuncellen gaat, concentreert het meeste onderzoek zich op T-lymfocyten, die het primaire doelwit zijn geworden van kankerimmunotherapie – een kankertherapie die het eigen immuunsysteem van de patiënt tegen de tumor keert.
Maar er is nog een ander type immuuncel in de micro-omgeving van de tumor waarvan het belang bij de ontwikkeling van kanker over het hoofd wordt gezien: neutrofielen, die deel uitmaken van de directe of “aangeboren” immuunrespons van het lichaam op microben. De vraag, die momenteel onder wetenschappers wordt besproken, is of neutrofielen de groei van de tumor helpen of remmen.
Nu heeft een team van onderzoekers onder leiding van Etienne Meylan van de EPFL School of Life Sciences ontdekt dat het metabolisme van neutrofielen hun tumorondersteunende gedrag bij de ontwikkeling van longkanker bepaalt. Het onderzoek is gepubliceerd in Kanker onderzoek, een tijdschrift van de American Association for Cancer Research.
Wat de wetenschappers intrigeerde was dat het celmetabolisme bij kanker ontregeld raakt. Als neutrofielenspecialisten hielden ze rekening met de mogelijkheid dat wanneer deze cellen zich in de micro-omgeving van de tumor bevinden, hun metabolisme ook zou kunnen veranderen, en dat zou van invloed kunnen zijn op de manier waarop ze bijdragen aan de groei van de kanker.

Tumor-geassocieerde neutrofielen die glucose opnemen, weergegeven door de donut. Hierdoor kunnen neutrofielen bij longtumoren ouder worden en tumorondersteunend zijn. Credit: Liloon (Julie de Meyer)
Door zich te concentreren op het glucosemetabolisme in een genetisch gemanipuleerd muismodel van longadenocarcinoom, isoleerden de wetenschappers tumor-geassocieerde neutrofielen (TAN's) en vergeleken ze met neutrofielen uit gezonde longen.
Wat ze ontdekten was verrassend: de TAN's nemen glucose veel efficiënter op en metaboliseren het dan neutrofielen uit gezonde longen. De onderzoekers ontdekten ook dat TAN's een grotere hoeveelheid van een eiwit genaamd Glut1 tot expressie brengen, dat zich op het celoppervlak bevindt en een verhoogde opname en gebruik van glucose mogelijk maakt.
Om het belang van Glut1 in neutrofielen tijdens de ontwikkeling van longtumoren in vivo te begrijpen, hebben we een geavanceerd systeem gebruikt om Glut1 specifiek uit neutrofielen te verwijderen”, zegt Pierre-Benoit Ancey, de eerste auteur van het onderzoek. “Met behulp van deze aanpak hebben we vastgesteld dat Glut1 essentieel is voor het verlengen van de levensduur van neutrofielen in tumoren; bij afwezigheid van Glut1 vonden we jongere TAN’s in de micro-omgeving.”
Met behulp van röntgenmicrotomografie om adenocarcinomen te monitoren, ontdekten de onderzoekers dat het verwijderen van Glut1 uit TAN's leidde tot een lagere tumorgroei, maar ook de werkzaamheid van radiotherapie verhoogde, een veel voorkomende behandeling voor longkanker. Met andere woorden: het vermogen van TAN's om glucose efficiënt te metaboliseren lijkt de tumor het vermogen te geven om zich tegen behandeling te verzetten – tenminste bij longkanker.
De wetenschappers denken dat, omdat Glut1-verlies de levensduur van TAN’s verkort, hun “leeftijd” bepaalt of ze een pro- of anti-tumorrol spelen. “Gewoonlijk weten we niet hoe we neutrofielen moeten aanpakken, omdat ze zo belangrijk zijn voor de aangeboren immuniteit”, zegt Etienne Meylan. “Onze studie toont aan dat hun veranderde metabolisme bij kanker een nieuwe achilleshiel zou kunnen zijn waarmee rekening gehouden moet worden in toekomstige behandelingsstrategieën. Ongetwijfeld beginnen we pas nu meer te leren over deze fascinerende cellen in kanker.”
Referentie: “GLUT1-expressie in tumor-geassocieerde neutrofielen bevordert de groei van longkanker en weerstand tegen radiotherapie” door Pierre-Benoit Ancey, Caroline Contat, Gael Boivin, Silvia Sabatino, Justine Pascual, Nadine Zangger, Jean Yannis Perentes, Solange Peters, E. Dale Abel, David G. Kirsch, Jeffrey C. Rathmell, Marie-Catherine Vozenin en Etienne Meylan, 22 maart 2021, Kanker onderzoek.
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-20-2870