Nieuw onderzoek van Yale-onderzoekers biedt belangrijke aanwijzingen voor de genetische oorzaken van de ziekte van Parkinson, een ernstige en ongeneeslijke motorische stoornis.
Hoewel de ontwikkeling van de ziekte van Parkinson nauw verband houdt met varianten van ten minste 20 verschillende genen, onderzoeken wetenschappers nog steeds precies hoe ze de ernstige en ongeneeslijke motorische stoornis veroorzaken die alleen al in de VS ongeveer 1 miljoen mensen treft.
Yale-onderzoekers hebben zojuist nieuwe onderzoeken afgerond die belangrijke aanwijzingen bieden. In twee nieuwe onderzoekspapers geven wetenschappers inzicht in de functie van een eiwit genaamd VPS13C, een van de moleculaire verdachten die ten grondslag liggen aan Parkinson, een ziekte die wordt gekenmerkt door oncontroleerbare bewegingen, waaronder tremoren, stijfheid en verlies van evenwicht.
“Er zijn veel wegen naar Rome; er zijn ook veel wegen die naar de ziekte van Parkinson leiden”, zegt Pietro De Camilli, de John Klingenstein hoogleraar neurowetenschappen en hoogleraar celbiologie aan Yale en onderzoeker voor het Howard Hughes Medical Institute. "Laboratoria in Yale boeken vooruitgang bij het ophelderen van enkele van deze paden."
De Camilli is de hoofdauteur van de twee nieuwe artikelen, die zijn gepubliceerd in de Tijdschrift voor celbiologie en Proceedings van de National Academy of Science (PNAS).
Eerder onderzoek heeft aangetoond dat mutaties van het gen VPS13C zeldzame gevallen van erfelijke Parkinson of een verhoogd risico op de ziekte veroorzaken. Om beter te begrijpen waarom, onderzochten De Camilli en Karin Reinisch, de David W. Wallace hoogleraar celbiologie en moleculaire biofysica en biochemie, de mechanismen waardoor deze mutaties leiden tot disfunctie op cellulair niveau.
Ze meldden in 2018 dat VPS13C een brug vormt tussen twee subcellulaire organellen - het endoplasmatisch reticulum en het lysosoom. Het endoplasmatisch reticulum is het organel dat de synthese regelt van de meeste fosfolipiden, vetmoleculen die essentieel zijn voor de opbouw van celmembranen. Het lysosoom fungeert als het spijsverteringsstelsel van de cel. Ze toonden ook aan dat VPS13C lipiden kan transporteren, wat suggereert dat het een kanaal kan vormen voor het verkeer van lipiden tussen deze twee organellen.
Een van de nieuwe papieren (Tijdschrift voor celbiologie) uit het laboratorium van De Camilli toont aan dat het ontbreken van VPS13C de lipidesamenstelling en eigenschappen van lysosomen beïnvloedt. Bovendien ontdekten ze dat in een menselijke cellijn deze verstoringen een aangeboren immuniteit activeren. Een dergelijke activering zou, als ze in hersenweefsel zou plaatsvinden, neuro-inflammatie veroorzaken, een proces dat door verschillende recente onderzoeken bij Parkinson wordt geïmpliceerd.
Het tweede blad (Proceedings van de National Academy of Science) van het laboratorium van De Camilli maakt gebruik van ultramoderne cryo-elektronentomografietechnieken om de architectuur van dit eiwit in zijn oorspronkelijke omgeving te onthullen en ondersteunt een brugmodel van lipidentransport. Jun Liu, een professor in microbiële pathogenese aan Yale, is co-corresponderende auteur van deze studie.
Het begrijpen van deze fijnkorrelige moleculaire details zal cruciaal zijn voor het begrijpen van ten minste een van de wegen die leiden tot de ziekte van Parkinson en kan helpen bij het identificeren van therapeutische doelen om de ziekte te voorkomen of te vertragen, aldus onderzoekers.
Referenties:
"ER-lysosoom lipide-overdrachtseiwit VPS13C / PARK23 voorkomt afwijkende mtDNA-afhankelijke STING-signalering" door William Hancock-Cerutti, Zheng Wu, Peng Xu, Narayana Yadavalli, Marianna Leonzino, Arun Kumar Tharkeshwar, Shawn M. Ferguson, Gerald S. Shadel en Pietro de Camilli, 3 juni 2022, Tijdschrift voor celbiologie.
DOI: 10.1083/jcb.202106046
"In situ-architectuur van het lipidetransporteiwit VPS13C bij ER-lysosoommembraancontacten" door Shujun Cai, Yumei Wu, Andrés Guillén-Samander, William Hancock-Cerutti, Jun Liu en Pietro De Camilli, 13 juli 2022, Proceedings van de National Academy of Science.
DOI: 10.1073 / pnas.2203769119
William Hancock-Cerutti van Yale is hoofdauteur van het artikel dat in de Journal of Cell Biologie verschijnt en Shujun Cai is hoofdauteur van het artikel dat in PNAS is gepubliceerd.
