Het artikel biedt een nieuwe techniek voor het verbeteren en veranderen van de functie van eiwitten.
Verbeterde eiwitfunctie opent de deur naar nieuwe mogelijkheden voor de ontwikkeling van geneesmiddelen.
Maurice Michel, assistent-professor bij de afdeling Oncologie-Pathologie, Karolinska Institutet. Krediet: Stefan Zimmerman
In een artikel dat is gepubliceerd in het tijdschrift Wetenschap, wetenschappers uit Zweden Karolinska Institutet en SciLifeLab onthullen hoe ze in staat waren het vermogen van een eiwit om oxidatieve stoffen te herstellen te verbeteren DNA schade toebrengen en tegelijkertijd een nieuwe eiwitfunctie creëren. De baanbrekende techniek van de onderzoekers kan leiden tot betere behandelingen voor oxidatieve stressgerelateerde ziekten zoals kanker, Alzheimer, en longziekten, maar ze denken dat het nog meer potentieel heeft.
Het vinden van bepaalde pathogene eiwitten en het ontwikkelen van medicijnen die deze eiwitten remmen, is lange tijd de basis geweest van het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen. Veel ziekten worden echter veroorzaakt door een vermindering of verlies van de eiwitfunctie, die niet specifiek door remmers kan worden aangepakt.
Geïnspireerd door een Nobelprijswinnende ontdekking
In de huidige studie verbeterden wetenschappers van het Karolinska Institutet de functie van het eiwit OGG1, een enzym dat oxidatieve DNA-schade herstelt en verband houdt met veroudering en aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer, kanker, obesitas, hart- en vaatziekten, auto-immuunziekten en longziekten.
Het team gebruikte een techniek genaamd organokatalyse, ontwikkeld door Benjamin List en David WC MacMillan, die in 2021 de Nobelprijs voor de Scheikunde kregen. Het proces is gebaseerd op de bevinding dat kleine organische moleculen het vermogen hebben om als katalysator te functioneren en chemische processen op gang te brengen zonder een onderdeel van het eindresultaat te worden.
De onderzoekers onderzochten hoe dergelijke, eerder door anderen beschreven katalysatormoleculen zich binden aan OGG1 en de functie ervan in cellen beïnvloeden. Een van de moleculen bleek van bijzonder belang te zijn.
Tien keer effectiever
"Wanneer we de katalysator in het enzym introduceren, wordt het enzym tien keer effectiever in het herstellen van oxidatieve DNA-schade en kan het een nieuwe herstelfunctie vervullen", zegt de eerste auteur van het onderzoek, Maurice Michel, assistent-professor bij de afdeling Oncologie-Pathologie, Karolinska. Institutet.
Thomas Helleday, professor van de afdeling Oncologie-Pathologie aan het Karolinska Institutet. Krediet: Stefan Zimmerman
De katalysator maakte het voor het enzym mogelijk om het DNA op een ongebruikelijke manier te knippen, zodat het niet langer zijn reguliere eiwit APE1 nodig heeft om te werken, maar een ander eiwit genaamd PNKP1.
De onderzoekers denken dat op deze manier verbeterde OGG1-eiwitten nieuwe medicijnen kunnen vormen voor ziekten waarbij oxidatieve schade is betrokken. Professor Thomas Helleday van de afdeling Oncologie-Pathologie, Karolinska Institutet en de laatste auteur van het onderzoek zien echter ook bredere toepassingen, waarbij het concept van het toevoegen van een klein katalysatormolecuul aan een eiwit wordt gebruikt om ook andere eiwitten te verbeteren en te veranderen.
Er worden nieuwe eiwitfuncties gegenereerd
"Wij geloven dat deze technologie een paradigmaverschuiving in de farmaceutische industrie zou kunnen veroorzaken, waarbij nieuwe eiwitfuncties worden gegenereerd in plaats van onderdrukt door remmers", zegt Thomas Helleday. “Maar de techniek beperkt zich niet tot medicijnen. De toepassingen zijn vrijwel onbeperkt.”
Referentie: "Activering van OGG1 met kleine moleculen verhoogt het herstel van oxidatieve DNA-schade door een nieuwe functie te krijgen" door Maurice Michel, Carlos Benítez-Buelga, Patricia A. Calvo, Bishoy MF Hanna, Oliver Mortusewicz, Geoffrey Masuyer, Jonathan Davies, Olov Wallner Kumar Sanjiv, Julian J. Albers, Sergio Castañeda-Zegarra, Ann-Sofie Jemth, Torkild Visnes, Ana Sastre-Perona, Akhilesh N. Danda, Evert J. Homan, Karthick Marimuthu, Zhao Zhenjun, Celestine N. Chi, Antonio Sarno, Elisée Wiita, Catharina von Nicolai, Anna J. Komor, Varshni Rajagopal, Sarah Müller, Emily C. Hank, Marek Varga, Emma R. Scaletti, Monica Pandey, Stella Karsten, Hanne Haslene-Hox, Simon Loevenich, Petra Marttila, Azita Rasti, Kirill Mamonov, Florian Ortis, Fritz Schömberg, Olga Loseva, Josephine Stewart, Nicholas D'Arcy-Evans, Tobias Koolmeister, Martin Henriksson, Dana Michel, Ana de Ory, Lucia Acero, Oriol Calvete, Martin Scobie, Christian Hertweck, Ivan Vilotijevic, Christina Kalderén, Ana Osorio, Rosario Perona, Alexandr a Stolz, Pål Stenmark, Ulrika Warpman Berglund, Miguel de Vega en Thomas Helleday, 23 juni 2022, Science.
DOI: 10.1126/science.abf8980
De studie werd gefinancierd door de European Research Council, de Swedish Research Council, de Crafoord Foundation, de Swedish Cancer Society, de Torsten and Ragnar Söderberg Foundation en de Dr. Åke Olsson Foundation voor hematologisch onderzoek.
Veel van de onderzoekers die bij het onderzoek betrokken zijn, staan vermeld in een octrooiaanvraag betreffende OGG1-remmers en zijn verbonden aan de organisatie die eigenaar is van het octrooi. Twee zijn in dienst van Oxcia AB, die het patent in licentie geeft, en velen zijn aandeelhouders van het bedrijf.
