Суперкомпьютерное моделирование в Национальной лаборатории Лос-Аламоса продемонстрировало, что G-форма SARS-CoV-2, доминирующего штамма вируса, вызывающего COVID-19, мутировала до конформации, которая позволяет ему легче прикрепляться к рецепторам хозяина, но при этом становится более восприимчивой. к антителам, чем исходная форма D. Фото: Национальная лаборатория Лос-Аламоса.
Доминантный белок Spike G-формы чаще «поднимает голову», чтобы зацепиться за рецепторы, но это делает его более уязвимым для нейтрализации.
Крупномасштабное суперкомпьютерное моделирование на атомном уровне показывает, что доминирующий вариант G-формы Covid-19.-вызывающий вирус более заразен отчасти из-за его большей способности легко связываться с целевым рецептором хозяина в организме по сравнению с другими вариантами. Эти результаты исследований, проведенных командой под руководством Лос-Аламосской национальной лаборатории, проливают свет на механизм как заражения формой G, так и устойчивости антител против нее, что может помочь в будущей разработке вакцины.
«Мы обнаружили, что взаимодействия между основными строительными блоками белка Spike становятся более симметричными в G-форме, и это дает ему больше возможностей связываться с рецепторами хозяина — в нас», — сказала Гнана Гнанакаран, автор исследования. статья, опубликованная недавно в Наука развивается. «Но в то же время это означает, что антителам легче его нейтрализовать. По сути, вариант поднимает голову, чтобы связаться с рецептором, что дает антителам возможность атаковать его».
Исследователи знали, что вариант, также известный как D614G, более заразен и может быть нейтрализован антителами, но не знали, как это сделать. Новая работа, моделирующая более миллиона отдельных атомов и требующая около 24 миллионов процессорных часов суперкомпьютерного времени, предоставляет детали на молекулярном уровне о поведении этого варианта Spike.
Современные вакцины для ТОРС-коронавирус-2, вирус, вызывающий COVID-19, основан на исходной форме вируса D614. Это новое понимание варианта G — наиболее обширное суперкомпьютерное моделирование формы G на атомном уровне — может означать, что оно станет основой для будущих вакцин.
Команда обнаружила вариант D614G в начале 2020 года, когда пандемия COVID-19, вызванная вирусом SARS-CoV-2, нарастала. Эти выводы были опубликованы в Ячейка. Ученые наблюдали мутацию в белке Spike. (Во всех вариантах именно белок Spike придает вирусу характерную корону.) Эта мутация D614G, названная в честь аминокислоты кислота в позиции 614 генома SARS-CoV-2, подвергшегося замене на аспарагиновую кислоту, в течение нескольких недель преобладал во всем мире.
Белки Spike связываются со специфическим рецептором, обнаруженным во многих наших клетках, через домен связывания рецептора Spike, что в конечном итоге приводит к инфекции. Это связывание требует, чтобы домен связывания рецептора структурно перешел из закрытой конформации, которая не может связываться, в открытую конформацию, которая может.
Моделирование в этом новом исследовании показывает, что взаимодействия между строительными блоками Spike более симметричны в новом варианте G-формы, чем в исходном штамме D-формы. Эта симметрия приводит к появлению большего количества вирусных шипов в открытой конформации, поэтому им легче заразить человека.
Команда постдокторантов из Лос-Аламоса — Рэйчел А. Мансбах (ныне доцент кафедры физики в Университете Конкордия), Шрирупа Чакраборти и Киен Нгуен — возглавила исследование, запустив множественное моделирование в микросекундном масштабе двух вариантов в обеих конформациях. рецептор-связывающий домен, чтобы пролить свет на то, как белок Spike взаимодействует как с рецептором хозяина, так и с нейтрализующими антителами, которые могут помочь защитить хозяина от инфекции. В состав исследовательской группы также входили Бетт Корбер из Национальной лаборатории Лос-Аламоса и Дэвид К. Монтефиори из Института человеческих вакцин Дьюка.
Команда благодарит Пола Вебера, руководителя отдела институциональных вычислений в Лос-Аламосе, за предоставление доступа к суперкомпьютерам лаборатории для этого исследования.
Ссылка: «Вариант SARS-CoV-2 Spike D614G предпочитает открытое конформационное состояние», Рэйчел А. Мансбах, Шрирупа Чакраборти, Кьен Нгуен, Дэвид К. Монтефиори, Бетт Корбер, С. Гнанакаран, 16 апреля 2021 г., Научные достижения
DOI: 10.1126 / sciadv.abf3671
Финансирование: Проект поддержан проектом исследований и разработок под руководством Лос-Аламосской лаборатории 20200706ER, постдокторской стипендией директора и постдокторской программой Центра нелинейных исследований в Лос-Аламосе.
