Необычные кластеры на нейронах - это «горячие точки» передачи сигналов кальция, которые активируют транскрипцию генов, позволяя нейронам производить важные белки.
В течение 30 лет загадочные кластеры белков, обнаруженные в теле клетки нейронов в гиппокампе, части мозга, заинтриговали и сбили с толку Джеймса Триммера.
Теперь у выдающегося профессора физиологии и мембранной биологии Медицинской школы Калифорнийского университета в Дэвисе наконец-то есть ответ. В новом исследовании, опубликованном в PNASТриммер и его коллеги обнаружили, что эти белковые кластеры являются «горячими точками» передачи сигналов кальция в нейроне, которые играют решающую роль в активации транскрипции генов.
Транскрипция позволяет частям нейрона ДНК быть «транскрибированным» в нити РНК которые затем используются для создания белков, необходимых клетке.
Структуры, обнаруженные у многих животных
Лаборатория Триммера изучает загадочные скопления у мышей, но они существуют у беспозвоночных и всех позвоночных, включая человека. По оценке Триммера, на одном нейроне может быть от 50 до 100 таких больших кластеров.
Он и его коллеги знали, что кластеры образованы белком, который пропускает ионы калия через мембраны (калиевый канал). Они также знали, что эти кластеры содержат определенный тип кальциевых каналов. Кальциевые каналы позволяют кальцию проникать в клетки, где он вызывает различные физиологические реакции в зависимости от типа клетки.
Исследователи из лаборатории триммера Медицинской школы Калифорнийского университета в Дэвисе обнаружили, что таинственные кластеры белков, обнаруженные на нейронах, являются «горячими точками» передачи сигналов кальция, которые активируют транскрипцию генов, позволяя нейронам производить важные белки. Это открытие может помочь сформировать новые исследования роли «горячих точек» в работе мозга и потенциально привести к новым классам терапевтических средств.
«Присутствие этих кластеров в нейронах очень консервативно», - сказал Триммер. Высококонсервативные черты относительно неизменны в эволюционных временных масштабах, что позволяет предположить, что они обладают важным функциональным свойством у этих очень разных типов животных.
Гиппокамп, одна из областей мозга, где кластеры находятся на нейронах, играет важную роль в обучении и памяти. Исследователи знали, что нарушение этих кластеров - например, из-за генетических мутаций в калиевом канале - приводит к тяжелым неврологическим расстройствам. Но было непонятно почему.
«Нам давно известны функции других типов кластеров ионных каналов, например, в синапсах. Однако неизвестно, какую роль играют эти гораздо более крупные структуры на теле клетки в физиологии нейрона », - сказал Триммер.
«Много исследований было сосредоточено на передаче сигналов кальция в дендритах. Теперь мы гораздо больше понимаем важность передачи сигналов в этих конкретных участках тела клетки нейрона ». - Николас К. Вьерра
Эксперимент, затопленный кальциевыми каналами с «ловушками»
Эксперимент, который выявил функцию нейронных кластеров, был разработан Николасом Вьеррой, докторантом лаборатории Триммера и ведущим автором исследования.
«Мы разработали подход, который позволил нам отделить кальциевый канал от кластеров калиевых каналов в нейронах. Ключевым открытием было то, что это лечение блокировало экспрессию генов, запускаемую кальцием. Это говорит о том, что партнерство кальциевых каналов и калиевых каналов в этих кластерах важно для функции нейронов », - сказал Вьерра.
В своем эксперименте исследователи по существу «обманули» кальциевые каналы в этих кластерах, заполнив нейроны фрагментами калиевых каналов-приманок. Когда кальциевые каналы цеплялись за ловушки вместо настоящих калиевых каналов, они отрывались от кластеров.
В результате процесс, известный как сцепление возбуждения и транскрипции, который связывает изменения электрической активности нейронов с изменениями экспрессии генов, был инактивирован.
«Существует множество различных кальциевых каналов, но определенный тип кальциевых каналов, обнаруженных в этих кластерах, необходим для преобразования изменений электрической активности в изменения экспрессии генов», - сказал Триммер. «Мы обнаружили, что если вы вмешиваетесь в сигнальные белки кальция, расположенные в этих необычных кластерах, вы в основном устраняете связь возбуждения и транскрипции, которая имеет решающее значение для обучения, памяти и других форм нейрональной пластичности».
Триммер и Вьерра надеются, что их открытия откроют новые возможности для исследований.
«Многие исследования были сосредоточены на передаче сигналов кальция в дендритах - участках, где нейроны получают сигналы от других нейронов. Передача сигналов кальция в клеточном теле нейронов получила меньше внимания », - сказал Вьерра. «Теперь мы гораздо больше понимаем важность передачи сигналов в этих конкретных участках тела клетки нейрона».
«Мы только начинаем понимать значение этой передачи сигналов, но эти новые результаты могут предоставить информацию, которая может сформировать новые исследования ее роли в работе мозга и, возможно, в конечном итоге, в разработке новых классов терапевтических средств», - сказал Триммер.
Ссылка: «Регулирование нейронального взаимодействия возбуждения и транскрипции с помощью Kv2.1-индуцированного кластеризации соматического Са L-типа.2+ каналы на стыках ER-PM »Николаса К. Вьерры, Саманты С. О'Дуайер, Коллина Мацумото, Л. Фернандо Сантаны и Джеймса С. Триммера, 8 ноября 2021 г., Труды Национальной академии наук.
DOI: 10.1073 / pnas.2110094118
Дополнительными авторами исследования являются Саманта С. О'Дуайер, Коллин Мацумото и Л. Фернандо Сантана, факультет физиологии и биологии мембран Медицинской школы Калифорнийского университета в Дэвисе.
Это исследование финансировалось наградами Национальных институтов здравоохранения.
