Сегодня ученые сообщают о негормональном мужском противозачаточном средстве, которое эффективно предотвращает беременность у мышей без явных побочных эффектов. У женщин есть много вариантов контроля над рождаемостью, от таблеток до пластырей и внутриматочных противозачаточных средств, и отчасти в результате они несут большую часть бремени предотвращения беременности. Но возможности мужских противозачаточных средств — а, следовательно, и обязанности — вскоре могут расшириться.
Исследователи представили свои результаты на этой неделе на весеннем собрании Американского химического общества (ACS). ACS Spring 2022 — это гибридная встреча, которая проходила виртуально и лично с 20 по 24 марта, с доступом по запросу с 21 марта по 8 апреля. На встрече было представлено более 12,000 XNUMX презентаций по широкому кругу научных тем.
В настоящее время у мужчин есть только два эффективных варианта контроля над рождаемостью: мужские презервативы и вазэктомия. Однако презервативы предназначены только для одноразового использования и могут выйти из строя. Напротив, вазэктомия — хирургическая процедура — считается постоянной формой мужской стерилизации. Хотя вазэктомию иногда можно обратить вспять, реверсивная операция стоит дорого и не всегда успешна. Следовательно, мужчины нуждаются в эффективном, долговременном, но обратимом противозачаточном средстве, аналогичном противозачаточным таблеткам для женщин.
«Ученые десятилетиями пытались разработать эффективный мужской оральный контрацептив, но на рынке до сих пор нет одобренных таблеток», — говорит доктор Абдулла Аль Номан, который представляет работу на встрече. Большинство соединений, которые в настоящее время проходят клинические испытания, нацелены на мужской половой гормон тестостерон, что может привести к побочным эффектам, таким как увеличение веса, депрессия и повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (известных как ЛПНП). «Мы хотели разработать негормональный мужской контрацептив, чтобы избежать этих побочных эффектов», — говорит Номан, аспирант лаборатории Гунды Георг, доктор философии, в Университете Миннесоты.
Чтобы разработать свой негормональный мужской контрацептив, исследователи нацелились на белок, называемый ретиноевой кислотой. кислота рецептор альфа (RAR-a). Этот белок является одним из семейства трех ядерных рецепторов, которые связывают ретиноевую кислоту, форму витамина А, которая играет важную роль в росте клеток, дифференцировке (включая образование сперматозоидов) и эмбриональном развитии. Выключение гена RAR-a у самцов мышей делает их бесплодными без каких-либо явных побочных эффектов. Другие ученые разработали пероральное соединение, которое ингибирует все три члена семейства RAR (RAR-a, -ß и -?) и вызывает обратимую стерильность у самцов мышей, но команда Георга и их коллеги по репродуктивной биологии хотели найти лекарство, которое было бы эффективным. специфичны для RAR-a и поэтому с меньшей вероятностью вызывают побочные эффекты.
Поэтому исследователи внимательно изучили кристаллические структуры RAR-a, -ß и -? связаны с ретиноевой кислотой, выявляя структурные различия в том, как три рецептора связываются с их общим лигандом. С помощью этой информации они разработали и синтезировали около 100 соединений и оценили их способность избирательно ингибировать RAR-a в клетках. Они идентифицировали соединение, названное YCT529, которое ингибировало RAR-a почти в 500 раз сильнее, чем RAR-β и -β. При пероральном введении самцам мышей в течение 4 недель YCT529 резко уменьшал количество сперматозоидов и был на 99% эффективен в предотвращении беременности без каких-либо наблюдаемых побочных эффектов. Мыши могли снова стать отцами детенышей через 4-6 недель после того, как они перестали получать соединение.
По словам Георга, клинические испытания YCT529 на людях начнутся в третьем или четвертом квартале 2022 года. исследуя и другие соединения», — говорит она. Чтобы идентифицировать эти соединения следующего поколения, исследователи модифицируют существующее соединение и тестируют новые структурные каркасы. Они надеются, что их усилия, наконец, приведут к созданию неуловимого орального мужского контрацептива.
Исследователи признают поддержку и финансирование со стороны Национальных институтов здравоохранения и Инициативы по мужской контрацепции. Георг является консультантом YourChoice Therapeutics.
Название
Разработка селективных антагонистов RARa в качестве средств мужской контрацепции
Абстрактные
Поиск эффективного мужского противозачаточного средства начался несколько десятилетий назад, и до сих пор не было одобренных таблеток. Соединения, проходящие клинические испытания, нацелены на мужской половой гормон тестостерон, который может привести к гормональным побочным эффектам, таким как увеличение веса, депрессия, увеличение липопротеинов низкой плотности и т. д. Наши усилия были сосредоточены на разработке негормонального мужского контрацептива, чтобы избежать гормональной стороны. эффекты. Давно известно, что витамин А необходим для мужской фертильности, а диета с дефицитом витамина А вызывает мужское бесплодие у млекопитающих. Один конкретный рецептор ретиноевой кислоты метаболита витамина А (RARa) признан мишенью для мужской контрацепции в исследованиях с нокаутом гена. Кроме того, пероральное введение антагониста пан-RAR BMS-189453, который ингибирует активность RAR a, β и ? приводит к обратимой стерильности самцов мышей. Отключение RAR-альфа и лечение антагонистом пан-RAR не вызывали каких-либо значительных побочных эффектов у мышей. Мы стремились разработать селективный антагонист RARa в качестве безопасного, эффективного и обратимого мужского противозачаточного средства, не оказывающего нецелевого воздействия на RARβ и RARα. Основываясь на опубликованных кристаллических структурах комплекса RARa-лиганд, а также на структурах, выявленных нами, мы предполагали использовать структурные различия между RARa, β и ? лиганд-связывающий домен для достижения селективности в отношении RARa. Кроме того, структурные различия между RARa, связанным с агонистом и антагонистом, облегчили разработку полных антагонистов. С помощью всей структурной информации мы разработали и синтезировали около 100 соединений и оценили активность и селективность антагонистов RARa с использованием анализа клеток-репортеров люциферазы. Мы получили несколько антагонистов с однозначными наномолярными ICXNUMX.50 значения для RARa с превосходной селективностью по сравнению с RARß и RAR?. Один RARa-селективный антагонист продемонстрировал хорошую биодоступность при пероральном приеме и желаемые фармакокинетические свойства у мышей, а при пероральном введении он показал полное ингибирование образования эмбрионов в исследованиях спаривания. Продолжается модификация активных соединений для получения дополнительных сильнодействующих и селективных ингибиторов с хорошими фармакодинамическими и фармакокинетическими свойствами.
