Znano je, da nekateri geni povzročajo raka, in osupljive nove raziskave kažejo, zakaj: mutacije v nekodirajočih regijah postanejo funkcionalne, spremenijo številčnost messenger RNA ali mRNA in potencialno olajšajo celično proliferacijo. Še bolj presenetljivo je, da lahko število mutacij v teh regijah napove čas preživetja bolnikov za nekatere vrste raka.
Večina genov je zaporedje DNK, ki vsebuje recepte za proizvodnjo beljakovin. Beljakovine pa so verige aminokislin, ki jih telo uporablja za pošiljanje signalov med celicami, gradnjo in obnovo tkiv ter za nešteto drugih funkcij, potrebnih za življenje. Znotraj teh genov so nekatera področja neposredno prevedena v beljakovine, medtem ko druga, imenovana nekodirajoča področja, ne prispevajo neposredno k proizvodnji beljakovin.
Toda te tihe, nekodirane regije še zdaleč niso lene. Delujejo podobno kot košarkarski trener med igro, usmerjajo aktivne regije gena, da povečajo ali zatrejo njihovo izražanje in tako igrajo ključno regulativno vlogo.
Mutacije v teh nekodirajočih območjih so razmeroma pogoste, vendar so nekoč mislili, da imajo minimalen vpliv na funkcije organizma, ker ne spremenijo recepture beljakovin. Toda kaj se zgodi z njihovimi regulativnimi dolžnostmi, ko pride do mutacije?
Raziskovalci na UCLA imajo zdaj odgovor. Mutacije v teh nekodirajočih območjih so razmeroma pogoste, vendar so nekoč mislili, da imajo minimalen vpliv na funkcije organizma, ker ne spremenijo recepture beljakovin. Toda raziskovalci na UCLA so prišli do pomembnega odkritja: te mutacije vodijo do proizvodnje nenormalnih količin mRNA. mRNA služi kot kurir DNK, ki prenaša načrt za proizvodnjo beljakovin iz celičnega jedra v citoplazmo, kjer se beljakovine sintetizirajo.
Kadar mutacije povzročijo spremembe ravni mRNA, lahko to privede do presežka ali pomanjkanja v proizvodnji beljakovin, kar je podobno kulinarični katastrofi, ko bi v receptu zamenjali čajno žličko za skodelico soli. Ker rak vključuje nenadzorovano rast celic, lahko obilica mRNA aktivira - ali ne zavira - proliferacijo celic, kar na koncu vodi do tumorjev in raka.
Raziskovalci so to odkrili tako, da so sintetizirali na tisoče mutacij v popolnoma delujoče poročevalce DNK – neke vrste gen, ki znanstvenikom pomaga preučevati, kaj gen izraža –, ki so jih dali v celice, nato pa analizirali nastale spremembe v številčnosti mRNA. Ugotovitve so bili objavljeni v reviji Nature Communications.
"Napovedovanje izidov mutacij v regijah, ki kodirajo beljakovine, je razmeroma preprosto, vendar razumevanje funkcij mutacij v nekodirajočih regijah predstavlja pomemben izziv," je dejal ustrezni avtor Xinshu "Grace" Xiao, profesor integrativne biologije in fiziologije na UCLA. "Zasnovali smo visoko zmogljiv eksperiment, ki je sposoben hkrati oceniti široko paleto mutacij."
Nekatere nekodirajoče mutacije so tako redke, da se pojavijo le pri nekaj posameznikih. Poleg tega ima vsaka oseba svoje edinstvene mutacije. Redke mutacije je težko preučevati, ker njihovo pomanjkanje pomeni, da jih je težko dobiti v statistično pomembnih količinah.
"Osredotočili smo se na te slabo razumljene redke mutacije, ker smo jih z našo metodo lahko ustvarili poljubno število in ponudili priložnost brez primere, da ugotovimo, kaj počnejo," je dejal Xiao.
To raziskovanje je vodilo do popolnoma nepredvidenega odkritja: veliko redkih funkcionalnih mutacij je bilo povezanih z geni, povezanimi s potmi raka.
Ta ugotovitev je raziskavo usmerila k izločanju genov, za katere je znano, da povzročajo raka. Ti razvpiti geni, ki povzročajo raka, imajo veliko somatskih mutacij — pridobljenih tekom posameznikovega življenja in ne z dedovanjem — v nekodirajočih regijah, ki jih ne razumemo. Ekipa je ponovila svoje poskuse in tokrat testirala 11,929 somatskih mutacij v 166 genih, ki povzročajo raka.
Odkrili so, da lahko velik delež – 33 % – somatskih mutacij v nekodirajočih regijah 155 od 166 testiranih genov povzročiteljev raka spremeni številčnost mRNA. Toda Xiaova skupina se ni ustavila pri tem. Prečesali so bazo podatkov o raku, da bi našli bolnike, ki so imeli te redke mutacije, ki modulirajo mRNA, in jih našli veliko. Obračanje tega kamna je razkrilo še večje presenečenje.
"Število funkcionalnih mutacij v neprevedenih regijah lahko napove preživetje bolnikov za nekatere vrste raka," je dejal Ting Fu, prvi avtor članka in podoktorski učenjak v Xiaovem laboratoriju. "To metriko smo poimenovali 'neprevedeno breme mutacije tumorja' ali uTMB in ugotovili, da je še posebej osupljiva povezava med uTMB in ploščatoceličnim karcinomom pljuč ter ploščatoceličnim karcinomom glave in vratu."
Ta vpogled odpira nove poti za razvoj orodij za prognostično testiranje. Z izračunom uTMB za posamezne paciente bi lahko zdravstveni delavci pridobili dragocene napovedi glede izidov preživetja, da bi vodili izbiro najučinkovitejših možnosti zdravljenja.
Ugotovitve prav tako nakazujejo obetavno novo smer za raziskave mehanizmov regulacije genov, vpletenih v raka. Razumevanje, kako te mutacije vplivajo na številčnost mRNA - in posledično na proizvodnjo beljakovin - bi lahko osvetlilo zapletene procese, ki poganjajo napredovanje raka.
"Naš naslednji cilj je razkriti natančne regulativne mehanizme, s katerimi te mutacije delujejo v rakavih celicah. Glede na njihov vpliv na ravni mRNA bi lahko bili osnovni mehanizmi ključnega pomena za napredek pri zdravljenju raka,« je dejal Xiao.
To delo je bilo podprto z donacijami Nacionalnega inštituta za zdravje.
Napisala Holly Ober
vir: UCLA