Коли щось йде не так під час реплікації ДНК, клітини викликають свою власну версію 911, щоб призупинити процес і вирішити проблему — надійний захист, який має вирішальне значення для підтримки здоров’я та запобігання захворюванням.
Тепер вчені з Інституту Ван Анделя та Університету Рокфеллера вперше виявили, як ключову частину цього процесу відновлення — відповідно названу затискачем контрольної точки 911 — залучають до місця пошкодження ДНК. Висновки, опубліковані сьогодні в Природа Структурна та молекулярна біологія, висвітлити нове розуміння того, як клітини забезпечують належну передачу генетичних інструкцій від одного покоління клітин до іншого. Проект керували автори-кореспонденти дослідження Хуйлін Лі, доктор філософії з VAI, і Майкл Е. О'Доннел, доктор філософії з Університету Рокфеллера та Медичного інституту Говарда Хьюза.
«Пошкодження ДНК може мати серйозні наслідки, включаючи рак та інші захворювання. Через це наші клітини мають безліч стримувань і противаг, щоб забезпечити цілісність ДНК», — сказав Лі. «Наша структура високої роздільної здатності затискача контрольної точки ДНК 911, коли він взаємодіє з молекулою, яка завантажує його на ланцюг ДНК, дає нам детальний погляд на основний процес відновлення ДНК. Ми сподіваємося, що ці знання можна використовувати для розробки нових терапевтичних стратегій для захворювань, пов’язаних із пошкодженням ДНК».
Кожного дня мільярди клітин в людському організмі замінюються шляхом поділу клітин, процесу, в результаті якого одна клітина ділиться на дві. Ця фундаментальна функція стимулює ріст і сприяє підтримці таких тканин, як шкіра та м’язи. Центральною частиною цієї системи є реплікація ДНК, в якій наша генетична інструкція ретельно реплікується, щоб кожна клітина мала точну копію.
Пошкодження ДНК може бути наслідком помилок у цьому процесі або через інші фактори, які безпосередньо завдають шкоди ДНК, наприклад, вплив ультрафіолетового світла від сонця або канцерогенів, таких як тютюновий дим. Коли відбувається пошкодження, клітини мають системи реагування на надзвичайні ситуації, щоб або зупинити реплікацію, доки проблему не буде усунено, або вбити клітину, таким чином запобігаючи передачі невірної інформації.
Тут на допомогу приходить затискач контрольної точки ДНК 911. Коли виявлено пошкодження ДНК, кільцеподібний затискач завантажується на ДНК і транспортується до місця помилки. Опинившись там, він посилає сигнал для припинення поділу клітини, а також позначає інші молекули відновлення, щоб видалити пошкоджену ДНК і замінити її виправленою послідовністю.
Структура була визначена за допомогою кріо-електронних мікроскопів VAI (cryo-EM), які дозволяють вченим візуалізувати молекулярні структури на атомному рівні. У випадку затискача контрольної точки 911, cryo-EM також виявив несподіванку: замість того, щоб завантажувати ДНК з 3' (або «трьох простих») кінців, як усі інші відомі затискачі ДНК, затискач 911 завантажується в ДНК з протилежний кінець, званий кінцем 5' («п'ять простих»). Це нове і несподіване відкриття змінює те, що ми знаємо про реплікацію ДНК, і створює основу для подальших досліджень у цій області.
Довідка: «ДНК завантажується через затискач контрольної точки ДНК 9-1-1 у протилежному напрямку від затискача PCNA» Фенвей Чжен, Роксана Е. Джорджеску, Ніна Ю. Яо, Майкл Е. О'Доннел та Хуйлін Лі, 21 березень 2022 року, Природа Структурна та молекулярна біологія.
DOI: 10.1038/s41594-022-00742-6
Іншими авторами дослідження є Фенвей Чжен, доктор філософії з VAI; і Роксана Е. Джорджеску, доктор філософії, і Ніна Ю. Яо, доктор філософії, з Університету Рокфеллера. Дані Cryo-EM були зібрані у співпраці з VAI Cryo-EM Core та David Van Andel Advanced Cryo-Electron Microscopy Suite.
Дослідження, про які йдеться в цій публікації, проведено за підтримки Інституту Ван Анделя (Лі), Університету Рокфеллера (О'Доннел) та Національного інституту загальної медичної науки Національних інститутів здоров'я за нагородою № № R01GM115809 (О'Доннел) і R35GM131754 (Li); Фонд дослідження раку молочної залози за нагородою №. 20-068 (О'Доннелл); та Медичний інститут Говарда Хьюза (О'Доннелл). Відповідальність за вміст несе виключно автори і не обов’язково представляє офіційні погляди Національного інституту здоров’я чи інших організацій, що надають гранти.
Про Інститут Ван Андела
Інститут Ван Андела (VAI) прагне покращити здоров’я та покращити життя нинішнього та майбутніх поколінь за допомогою передових біомедичних досліджень та інноваційних освітніх пропозицій. Заснована в Гранд-Рапідс, штат Мічиган, у 1996 році сім’єю Ван Андел, VAI зараз є домом для майже 500 вчених, викладачів і допоміжного персоналу, які співпрацюють зі все більшою кількістю національних та міжнародних співробітників, щоб сприяти відкриттям. Вчені Інституту вивчають походження раку, хвороби Паркінсона та інших захворювань і втілюють свої висновки в стратегії профілактики та лікування. Наші викладачі розробляють підходи до освіти K-12 на основі запитів, щоб допомогти студентам і викладачам підготувати наступне покоління розв’язувачів проблем, тоді як наша аспірантська школа пропонує сувору, інтенсивну дослідницьку ступінь доктора філософії. програма з молекулярної та клітинної біології.
