Японські дослідники виявили механізм розвитку підгострого склерозуючого паненцефаліту (SSPE), смертельного неврологічного розладу, який може виникнути через роки після зараження кором.
Вірус кору «співпрацює» сам із собою, щоб викликати смертельний енцефаліт
Вчені виявили новий механізм, за допомогою якого вірус кору може викликати рідкісний, але смертельний неврологічний розлад, підгострий склерозуючий паненцефаліт.
Дослідники з Японії виявили механізм того, як вірус кору може викликати підгострий склерозуючий паненцефаліт, або SSPE, рідкісний, але смертельний неврологічний розлад, який може виникнути через кілька років після інфікування кором.
Хоча нормальна форма вірусу кору не може заразити нервову систему, команда виявила, що віруси, які зберігаються в організмі, можуть розвивати мутації в ключовому білку, який контролює, як вони заражають клітини. Мутовані білки можуть взаємодіяти з його нормальною формою, що робить його здатним інфікувати мозок. Про їхні висновки буде повідомлено сьогодні (27 січня) у журналі Наука розвивається.
Якщо ви досягли певного віку, можливо, ви хворіли на кір у дитинстві. Багато людей, які народилися після 1970-х років, ніколи не отримували його завдяки вакцинам. Захворювання викликається однойменним вірусом, який є одним із найбільш заразних патогенів донині. За оцінками Всесвітньої організації охорони здоров’я, у 2021 році майже дев’ять мільйонів людей у всьому світі були інфіковані кором, а кількість смертей досягла 128,000 XNUMX.
Мутація в F-білку є ключовою для вірусу кору для злиття та ураження нейронів. Для такого зараження існують дві основні стратегії. Спочатку активність злиття мутантного F-білка пригнічується через втручання нормальних F-білків (чорний ящик). Це втручання долається накопиченням мутацій і підвищеною фузогенністю (помаранчевий квадрат). В іншому випадку інша мутація в F-білку діє протилежно та знижує активність злиття, але навпаки взаємодіє з нормальними F-білками, які підвищують активність злиття (синя рамка). Таким чином, навіть мутантні F-білки, які, здається, не здатні інфікувати нейрони, все одно можуть інфікувати мозок. Авторство зображення: Університет Кюсю/Хідетака Харада/Юта Сірогане
«Незважаючи на свою доступність, останній Covid-19 Пандемія відкинула вакцинацію, особливо на Глобальному Півдні», – пояснює Юта Широгане, доцент факультету медичних наук Університету Кюсю. «SSPE — це рідкісний, але смертельний стан, спричинений вірусом кору. Однак звичайний вірус кору не має здатності поширюватися в мозку, і тому незрозуміло, як він викликає енцефаліт».
Вірус заражає клітини через ряд білків, які виступають з його поверхні. Зазвичай один білок спочатку сприяє прикріпленню вірусу до поверхні клітини, а потім інший поверхневий білок викликає реакцію, яка пропускає вірус у клітину, що призводить до інфекції. Таким чином, те, що вірус може або не може заразити, сильно залежить від типу клітини.
«Зазвичай вірус кору вражає лише імунні та епітеліальні клітини, викликаючи лихоманку та висип», — продовжує Широгане. «Тому у пацієнтів із SSPE вірус кору мав залишитися в організмі та мутувати, а потім набув здатності вражати нервові клітини. РНК такі віруси, як вірус кору, мутують і еволюціонують з дуже високою швидкістю, але механізм того, як вони еволюціонували, щоб заразити нейрони, залишається загадкою».
Вірус кору є оболонковим вірусом, що містить подвійний ліпідний шар. Подвійний шар містить білок гемаглютинін (H), що зв’язує рецептор, і злитий білок (F). Для зараження білок H спочатку зв’язується з рецептором клітини-мішені, а потім білок F змінює свою конформацію, щоб злити мембрани. Авторство зображення: Університет Кюсю/Хідетака Харада/Юта Сірогане
Ключовим фактором, який дозволяє вірусу кору заразити клітину, є білок, який називається злитим білком, або F-білком. У попередніх дослідженнях команди, вони показали, що певні мутації в білку F переводять його в «гіперфузогенний» стан, дозволяючи йому зливатися з нейронними синапсами та інфікувати мозок.
У своєму останньому дослідженні команда проаналізувала геном вірусу кору у пацієнтів з SSPE і виявила, що в їх F-білку накопичилися різні мутації. Цікаво, що певні мутації підвищують активність інфекції, тоді як інші фактично зменшують її.
«Це було дивно бачити, але ми знайшли пояснення. Коли вірус заражає нейрон, він заражає його через «блокову передачу», коли кілька копій вірусного геному потрапляють у клітину», — продовжує Широгане. «У цьому випадку геном, що кодує мутантний F-білок, передається одночасно з геномом нормального F-білка, і обидва білки, ймовірно, будуть співіснувати в інфікованій клітині».
На основі цієї гіпотези команда проаналізувала активність злиття мутантних F-білків за наявності нормальних F-білків. Їхні результати показали, що активність злиття мутантного F-білка пригнічується через втручання з боку нормальних F-білків, але це втручання долається накопиченням мутацій у F-білку.
Коли білок F індукує мембранне злиття в нейронному синапсі, кілька геномів вірусу кору одночасно передаються наступному нейрону. Це явище відоме як «передача en bloc». За цієї умови як нормальний, так і мутантний геноми передаються одночасно, в результаті чого нормальний і мутантний F-білки спільно експресуються в інфікованій клітині. Авторство зображення: Університет Кюсю/Хідетака Харада/Юта Сірогане
В іншому випадку команда виявила, що інший набір мутацій у білку F призводить до абсолютно протилежного результату: зниження активності злиття. Однак, на їхній подив, ця мутація насправді може співпрацювати з нормальними F-білками для підвищення активності синтезу. Таким чином, навіть мутантні F-білки, які, здається, не здатні інфікувати нейрони, все одно можуть інфікувати мозок.
«Це майже суперечить моделі розповсюдження вірусу «виживає найпристосованіший». Фактично, це явище, коли мутації заважають та/або співпрацюють одна з одною, називається «соціовірусологією». Це все ще нова концепція, але було помічено, що віруси взаємодіють один з одним як група. Це захоплююча перспектива», – пояснює Широгане.
Команда сподівається, що їхні результати допоможуть розробити терапевтичні засоби для SSPE, а також прояснити еволюційні механізми, загальні для вірусів, які мають механізми зараження, подібні до кору, таких як нові коронавіруси та герпесвіруси.
«Є багато загадок у механізмах, за допомогою яких віруси викликають захворювання. Оскільки я був студентом медичного факультету, мене цікавило, як вірус кору викликає SSPE. Я щасливий, що нам вдалося з’ясувати механізм цієї хвороби», – підсумовує Широгане.
Довідка: «Колективна активність синтезу визначає нейротропізм анблочно переданого оболонкового вірусу» Юта Широгане, Хідетака Харада, Юічі Хіраі, Рюїчі Такемото, Татекі Сузукі, Такао Хашігучі та Юсуке Янагі, 27 січня 2023 р., Наука розвивається.
DOI: 10.1126/sciadv.adf3731
