今天，科学家报告了一种非激素男性避孕药，可以有效防止小鼠怀孕，而且没有明显的副作用。 女性有很多节育选择，从避孕药到贴片再到宫内节育器，部分原因是她们承担了预防怀孕的大部分负担。 但男性的节育选择——以及因此的责任——可能很快就会扩大。
研究人员本周在美国化学学会 (ACS) 的春季会议上展示了他们的研究结果。 ACS Spring 2022 是一次混合会议，于 20 月 24 日至 21 日以虚拟方式和面对面的方式举行，并于 8 月 12,000 日至 XNUMX 月 XNUMX 日提供按需访问。会议上有超过 XNUMX 场关于广泛科学主题的演讲。
目前，男性只有两种有效的节育选择：男用避孕套和输精管结扎术。 然而，避孕套是一次性的，容易失效。 相比之下，输精管结扎术——一种外科手术——被认为是男性绝育的一种永久性形式。 虽然输精管切除术有时可以逆转，但逆转手术费用昂贵且并不总是成功的。 因此，男性需要一种有效、持久但可逆的避孕药，类似于女性的避孕药。
“科学家们几十年来一直在努力开发一种有效的男性口服避孕药，但市场上仍然没有批准的药丸，”在会议上介绍这项工作的 Md Abdullah Al Noman 说。 目前正在进行临床试验的大多数化合物都针对男性性激素睾酮，这可能导致体重增加、抑郁和低密度脂蛋白（称为 LDL）胆固醇水平升高等副作用。 “我们想开发一种非激素男性避孕药来避免这些副作用，”明尼苏达大学 Gunda Georg 博士实验室的研究生 Noman 说。
为了开发他们的非激素男性避孕药，研究人员针对一种称为视黄酸的蛋白质 酸 受体α（RAR-a）。 这种蛋白质是结合视黄酸的三种核受体家族之一，视黄酸是一种维生素 A，在细胞生长、分化（包括精子形成）和胚胎发育中起重要作用。 在雄性小鼠中敲除 RAR-a 基因使它们不育，没有任何明显的副作用。 其他科学家已经开发出一种口服化合物，可以抑制 RAR 家族的所有三个成员（RAR-a、-ß 和 -?）并导致雄性小鼠可逆的不育，但 Georg 的团队和他们的生殖生物学合作者想要找到一种药物特定于 RAR-a，因此不太可能引起副作用。
因此，研究人员仔细检查了 RAR-a、-ß 和 -? 的晶体结构。 与视黄酸结合，确定三种受体与其共同配体结合方式的结构差异。 利用这些信息，他们设计并合成了大约 100 种化合物，并评估了它们选择性抑制细胞中 RAR-a 的能力。 他们鉴定出一种名为 YCT529 的化合物，它对 RAR-a 的抑制作用几乎是对 RAR-ß 和 -? 的 500 倍。 当给雄性小鼠口服 4 周时，YCT529 显着减少了精子数量，并且在预防怀孕方面有 99% 的效果，没有任何可观察到的副作用。 小鼠在停止接受该化合物后 4-6 周可以再次生下幼崽。
据 Georg 称，YCT529 将于 2022 年第三或第四季度开始在人体临床试验中进行测试。“因为很难预测在动物研究中看起来不错的化合物是否也会在人体试验中取得成功，我们目前正在也探索其他化合物，”她说。 为了识别这些下一代化合物，研究人员正在修改现有化合物并测试新的结构支架。 他们希望他们的努力最终将实现难以捉摸的口服男性避孕药。
研究人员感谢美国国立卫生研究院和男性避孕倡议的支持和资助。 Georg 是 YourChoice Therapeutics 的顾问。
选项
开发选择性 RARa 拮抗剂作为男性避孕药
抽象
几十年前就开始寻求一种有效的男性避孕药，迄今为止还没有批准的药丸。 正在进行临床试验的化合物都针对男性性激素睾酮，这可能会导致激素副作用，例如体重增加、抑郁、低密度脂蛋白增加等。我们的工作重点是开发一种非激素男性避孕药以避免激素方面效果。 长期以来，人们都知道维生素 A 对男性生育能力至关重要，而缺乏维生素 A 的饮食会导致哺乳动物雄性不育。 通过基因敲除研究，一种特定的维生素 A 代谢物视黄酸 (RARa) 受体被证实为男性避孕的目标。 此外，口服泛 RAR 拮抗剂 BMS-189453 可抑制 RAR α、β 和 β 的活性。 导致雄性小鼠出现可逆性不育。 敲除 RAR α 并用泛 RAR 拮抗剂治疗在小鼠中没有出现任何明显的副作用。 我们致力于开发一种选择性 RARa 拮抗剂，作为一种安全、有效和可逆的男性避孕药，对 RARß 和 RAR? 没有脱靶效应。 基于已发表的 RARa-配体复合物的晶体结构以及我们阐明的结构，我们设想利用 RARa、β 和 ? 之间的结构差异配体结合域以实现 RARa 选择性。 此外，与激动剂和拮抗剂结合的 RARa 之间的结构差异促进了完全拮抗剂的设计。 在所有结构信息的帮助下，我们设计并合成了大约 100 种化合物，并使用荧光素酶报告细胞测定法评估了 RARa 拮抗剂的活性和选择性。 我们获得了几个具有个位数纳摩尔 IC 的拮抗剂50 RARa 值对 RARß 和 RAR? 具有出色的选择性。 一种 RARa 选择性拮抗剂在小鼠中显示出良好的口服生物利用度和所需的药代动力学特性，并且在口服给药后，它在交配研究中显示出完全抑制胚胎形成。 正在对活性化合物进行修饰，以获得具有良好药效学和药代动力学特性的其他强效和选择性抑制剂。
