تقدم الورقة تقنية جديدة لتحسين وتغيير وظيفة البروتينات.
تفتح وظيفة البروتين المحسّنة الباب أمام إمكانيات جديدة لتطوير الأدوية.
موريس ميشيل ، أستاذ مساعد في قسم علم الأورام وعلم الأمراض ، معهد كارولينسكا. الائتمان: ستيفان زيمرمان
في ورقة نشرت في المجلة علوموالعلماء من السويد معهد كارولينسكا و SciLifeLab يكشفان كيف تمكنا من تعزيز قدرة البروتين على إصلاح الأكسدة الحمض النووي تلف أثناء إنشاء وظيفة بروتين جديدة. قد تؤدي تقنية الباحثين الرائدة إلى علاجات أفضل للأمراض المرتبطة بالإجهاد التأكسدي مثل السرطان ، الزهايمروأمراض الرئة ، لكنهم يعتقدون أن لها إمكانات أكبر.
لطالما كان العثور على بعض البروتينات المسببة للأمراض وتطوير الأدوية التي تثبط هذه البروتينات أساس عملية تطوير الدواء. ومع ذلك ، فإن العديد من الأمراض ناتجة عن انخفاض أو فقدان وظيفة البروتين ، والتي لا يمكن أن تستهدفها المثبطات على وجه التحديد.
مستوحى من اكتشاف حائز على جائزة نوبل
في الدراسة الحالية ، عزز علماء من معهد كارولينسكا وظيفة البروتين OGG1 ، وهو إنزيم يعمل على إصلاح تلف الحمض النووي المؤكسد ويرتبط بالشيخوخة والاضطرابات بما في ذلك مرض الزهايمر والسرطان والسمنة وأمراض القلب والأوعية الدموية واضطرابات المناعة الذاتية وأمراض الرئة.
استخدم الفريق تقنية تسمى التحفيز العضوي ، والتي ابتكرها بنجامين ليست وديفيد دبليو سي ماكميلان ، الحائزان على جائزة نوبل في الكيمياء لعام 2021. تعتمد العملية على اكتشاف أن الجزيئات العضوية الصغيرة لديها القدرة على العمل كمحفزات وبدء العمليات الكيميائية دون أن تصبح أحد مكونات النتيجة النهائية.
فحص الباحثون كيف ترتبط جزيئات المحفز ، التي وصفها آخرون سابقًا ، بـ OGG1 وتؤثر على وظيفتها في الخلايا. ثبت أن أحد الجزيئات له أهمية خاصة.
عشر مرات أكثر فعالية
يقول المؤلف الأول للدراسة موريس ميشيل ، الأستاذ المساعد في قسم علم أمراض الأورام ، كارولينسكا: "عندما ندخل المحفز إلى الإنزيم ، يصبح الإنزيم أكثر فاعلية بعشر مرات في إصلاح تلف الحمض النووي المؤكسد ويمكنه أداء وظيفة إصلاح جديدة". المعهد.
توماس هيلداي ، أستاذ قسم الأورام وعلم الأمراض في معهد كارولينسكا. الائتمان: ستيفان زيمرمان
أتاح هذا المحفز للإنزيم أن يقطع الحمض النووي بطريقة غير معتادة بحيث لا يحتاج إلى بروتينه العادي APE1 للعمل ، بل يحتاج إلى بروتين آخر يسمى PNKP1.
يعتقد الباحثون أن بروتينات OGG1 المحسّنة بهذه الطريقة يمكن أن تكوّن أدوية جديدة للأمراض التي يتورط فيها الضرر التأكسدي. ومع ذلك ، يرى البروفيسور توماس هيلداي في قسم علم الأورام وعلم الأمراض بمعهد كارولينسكا والمؤلف الأخير للدراسة أيضًا تطبيقات أوسع ، حيث يتم استخدام مفهوم إضافة جزيء محفز صغير إلى البروتين لتحسين وتغيير البروتينات الأخرى أيضًا.
يتم إنشاء وظائف بروتينية جديدة
يقول توماس هيلداي: "نعتقد أن هذه التكنولوجيا يمكن أن تحرض على نقلة نوعية في صناعة المستحضرات الصيدلانية ، حيث يتم إنشاء وظائف بروتينية جديدة بدلاً من تثبيطها بواسطة المثبطات". لكن هذه التقنية لا تقتصر على المخدرات. التطبيقات غير محدودة فعليًا ".
المرجع: "تنشيط الجزيء الصغير لـ OGG1 يزيد من إصلاح تلف الحمض النووي المؤكسد من خلال اكتساب وظيفة جديدة" بقلم موريس ميشيل ، وكارلوس بينيتيز-بولغا ، وباتريشيا إيه كالفو ، وبيشوي إم إف هانا ، وأوليفر مورتوسيفيتش ، وجيفري ماسوير ، وجوناثان ديفيز ، وأولوف فالنر كومار سانجيف ، جوليان ج.البرز ، سيرجيو كاستانيدا-زيغارا ، آن-صوفي جيمث ، توركيلد فيسنز ، آنا ساستر-بيرونا ، أخيليش إن داندا ، إيفرت ج.هومان ، كارثيك ماريموثو ، تشاو زينجون ، سيليستين إن تشي ، أنطونيو سارنو ، إليزي وييتا ، كاثرينا فون نيكولاي ، آنا جيه كومور ، فارشني راجاجوبال ، سارة مولر ، إميلي سي هانك ، ماريك فارجا ، إيما ر. كيريل مامونوف ، فلوريان أورتيس ، فريتز شومبرج ، أولغا لوسيفا ، جوزفين ستيوارت ، نيكولاس دارسي إيفانز ، توبياس كولميستر ، مارتن هنريكسون ، دانا ميشيل ، آنا دي أوري ، لوسيا أسيرو ، أوريول كالفيت ، مارتن سكوبي ، كريستيان هيرتويك ، إيفان فيلوتيجيفيتش ، كريستينا كالديرين ، آنا أوسوريو ، روزاريو بيرونا ، ألكسندر a Stolz ، Pål Stenmark ، Ulrika Warpman Berglund ، Miguel de Vega and Thomas Helleday ، 23 يونيو 2022 ، العلم.
DOI: 10.1126 / science.abf8980
تم تمويل الدراسة من قبل مجلس البحوث الأوروبي ، ومجلس البحوث السويدي ، ومؤسسة كرافورد ، وجمعية السرطان السويدية ، ومؤسسة تورستن وراجنار سودربيرغ ، ومؤسسة الدكتور آكي أولسون لأبحاث أمراض الدم.
تم إدراج العديد من الباحثين المشاركين في الدراسة في طلب براءة اختراع بشأن مثبطات OGG1 ومرتبطون بالمنظمة التي تمتلك براءة الاختراع. يعمل اثنان من قبل شركة Oxcia AB ، التي ترخص براءة الاختراع ، والعديد من المساهمين في الشركة.
