Investigadores del MIT y del Dana-Farber Cancer Institute han desarrollado una nueva forma de determinar si un paciente de cáncer individual responderá a un fármaco en particular. Su método consiste en exponer las células a la droga y luego medir los cambios en su masa usando un dispositivo similar al que se muestra. Crédito: Figura cortesía de los investigadores. Fondo: iStockPhoto
Un nuevo estudio muestra un vínculo entre la supervivencia del paciente y los cambios en la masa de células tumorales después del tratamiento con glioblastoma.
Investigadores en MIT y el Dana-Farber Cancer Institute han desarrollado una nueva forma de determinar si los pacientes individuales responderán o no a un fármaco específico contra el cáncer. Este tipo de prueba podría ayudar a los médicos a elegir terapias alternativas para pacientes que no responden a las terapias que normalmente se usan para tratar su cáncer.
La nueva técnica, que implica extraer las células tumorales de los pacientes, tratar las células con un fármaco y luego medir los cambios en la masa de las células, podría aplicarse a una amplia variedad de cánceres y tratamientos farmacológicos, dice Scott Manalis, David H. Profesor Koch de Ingeniería en los departamentos de Ingeniería Biológica e Ingeniería Mecánica, y miembro del Instituto Koch para la Investigación Integrativa del Cáncer.
“Básicamente, todos los medicamentos contra el cáncer que se usan clínicamente, ya sea directa o indirectamente, detienen el crecimiento de las células cancerosas”, dice Manalis. "Es por eso que creemos que medir la masa podría ofrecer una lectura universal de los efectos de muchos tipos diferentes de mecanismos farmacológicos".
El nuevo estudio, que se centró en el glioblastoma, una forma agresiva de cáncer de cerebro, es parte de una colaboración entre el Instituto Koch y los programas de Medicina de Precisión Dana-Farber para encontrar nuevos biomarcadores y pruebas de diagnóstico para el cáncer.
Manalis y Keith Ligon, director del Centro de Modelos Derivados de Pacientes de Dana-Farber y profesor asociado de la Facultad de Medicina de Harvard, son los autores principales del estudio, que se publicó el 5 de octubre de 2021 en Cell Reports. Los autores principales del artículo son Max Stockslager SM '17, PhD '20 y el técnico de investigación de Dana-Farber Seth Malinowski.
Midiendo las células cancerosas
El glioblastoma, que se diagnostica en aproximadamente 13,000 estadounidenses por año, es incurable, pero la radiación y el tratamiento con medicamentos pueden ayudar a prolongar la esperanza de vida de los pacientes. La mayoría no sobrevive más de uno o dos años.
“Con esta enfermedad, no tienes mucho tiempo para hacer ajustes. Entonces, si toma un medicamento ineficaz durante seis meses, eso es bastante significativo ”, dice Ligon. "Este tipo de ensayo podría ayudar a acelerar el proceso de aprendizaje para cada paciente individual y ayudar en la toma de decisiones".
Los pacientes diagnosticados con glioblastoma generalmente reciben un medicamento de quimioterapia llamado temozolomida (TMZ). Sin embargo, este medicamento solo ayuda al 50 por ciento de los pacientes.
Actualmente, los médicos pueden usar un marcador genético, la metilación de un gen llamado MGMT, para predecir si los pacientes responderán al tratamiento con TMZ. Los pacientes que tienen este marcador suelen responder mejor al fármaco. Sin embargo, el marcador no ofrece predicciones confiables para todos los pacientes debido a otros factores genéticos. Para los pacientes que no responden a TMZ, hay un puñado de medicamentos alternativos disponibles, dice Ligon, o los pacientes pueden optar por participar en un ensayo clínico.
En los últimos años, Manalis y Ligon han estado trabajando en un nuevo enfoque para predecir las respuestas de los pacientes, que se basa en medir cómo responden las células tumorales al tratamiento, en lugar de las firmas genómicas. Este enfoque se conoce como medicina funcional de precisión.
“La idea detrás de la medicina de precisión funcional es que, para el cáncer, se pueden tomar las células tumorales de un paciente, administrarles los medicamentos que el paciente podría recibir y predecir lo que sucedería, antes de dárselos al paciente”, dice Ligon.
Los científicos están trabajando en muchos enfoques diferentes para la medicina de precisión funcional, y una técnica que Manalis y Ligon han estado aplicando es medir los cambios en la masa celular que ocurren después del tratamiento con medicamentos. El enfoque se basa en una tecnología desarrollada por el laboratorio de Manalis para pesar celdas individuales con valores extremadamente altos. la exactitud haciéndolos fluir a través microcanales vibrantes.
Hace varios años, Manalis, Ligon y sus colegas demostraron que podían usar esta tecnología para analizar cómo dos tipos de cáncer, el glioblastoma y la leucemia linfoblástica aguda, responden al tratamiento. Este resultado se basó en medir células individuales varias veces después del tratamiento con medicamentos, lo que permitió a los investigadores calcular cómo cambió su tasa de crecimiento con el tiempo después del tratamiento. Demostraron que esta estadística, a la que llamaron tasa de acumulación masiva (MAR), predecía fuertemente si las células eran susceptibles a un fármaco determinado.
El uso del versión de alto rendimiento de este sistema, que desarrollaron en 2016, pudieron calcular un MAR preciso utilizando solo 100 células por paciente. Sin embargo, un inconveniente de la técnica MAR es que las células deben permanecer en el sistema durante varias horas, por lo que se pueden pesar una y otra vez para calcular la tasa de crecimiento a lo largo del tiempo.
En su nuevo estudio, los investigadores decidieron ver si un enfoque más simple y significativamente más rápido, midiendo cambios sutiles en las distribuciones de masa unicelulares entre las células cancerosas tratadas con fármacos y las no tratadas, podría predecir la supervivencia del paciente. Realizaron un estudio retrospectivo con un conjunto de células tumorales de glioblastoma vivas de 69 pacientes, donadas al laboratorio de Ligon y al Centro Dana-Farber de modelos derivados de pacientes, y las utilizaron para cultivar cultivos de tejido esferoide. Después de separar las células, los investigadores las trataron con TMZ y luego midieron su masa unos días después.
Descubrieron que simplemente midiendo la diferencia de masa entre las células antes y después del tratamiento, utilizando tan solo 2,000 células por muestra de paciente, podían predecir con precisión si el paciente había respondido a TMZ o no.
Mejores predicciones
Los investigadores demostraron que su medición de masa era tan precisa como el marcador de metilación MGMT, pero la medición de masa tiene la ventaja adicional de que puede funcionar en pacientes en los que el marcador genético no revela susceptibilidad a TMZ. Para muchos otros tipos de cáncer, no existen biomarcadores que puedan usarse para predecir la respuesta a los medicamentos.
“La mayoría de los cánceres no tienen un marcador genómico que pueda usarse en absoluto. Lo que argumentamos es que este enfoque funcional podría funcionar en otras situaciones en las que no tienes ninguna opción de marcador genómico ”, dice Manalis.
Debido a que la prueba funciona midiendo los cambios en la masa, se puede usar para observar los efectos de muchos tipos diferentes de medicamentos contra el cáncer, independientemente de su mecanismo de acción. TMZ actúa deteniendo el ciclo celular, lo que hace que las células se vuelvan más grandes porque ya no pueden dividirse, pero aún así aumentan su masa. Otros medicamentos contra el cáncer actúan interfiriendo con el metabolismo celular o dañando su estructura, lo que también afecta la masa celular.
La esperanza a largo plazo de los investigadores es que este enfoque podría usarse para probar varios medicamentos diferentes en las células de un paciente individual, para predecir qué tratamiento funcionaría mejor para ese paciente.
"Idealmente, probaríamos el medicamento que el paciente tiene más probabilidades de recibir, pero también probaríamos cosas que serían el plan de respaldo: terapias de primera, segunda y tercera línea, o diferentes combinaciones de medicamentos", dice Ligon. , quien también se desempeña como jefe de neuropatología en el Brigham and Women's Hospital y consultor en patología en el Boston Children's Hospital.
Manalis y Ligon han cofundado una empresa llamada Travera, que ha obtenido la licencia de esta tecnología y ahora está recopilando datos de muestras de pacientes de varios tipos diferentes de cáncer, con la esperanza de desarrollar pruebas de laboratorio validadas clínicamente que puedan usarse para ayudar a los pacientes.
Referencia: "Pruebas funcionales de susceptibilidad a fármacos usando masa unicelular para predecir el resultado del tratamiento en modelos de neuroesferas de cáncer derivados de pacientes" por Max A. Stockslager, Seth Malinowski, Mehdi Touat, Jennifer C. Yoon, Jack Geduldig, Mahnoor Mirza, Annette S. Kim , Patrick Y. Wen, Kin-Hoe Chow, Keith L. Ligon y Scott R. Manalis, 5 de octubre de 2021, Cell Reports.
DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109788
La investigación fue financiada por el MIT Center for Precision Cancer Medicine, el DFCI Center for Patient Derived Models, el Cancer Systems Biology Consortium del National Cancer Institute y la Koch Institute Support (core) Grant del National Cancer Institute.
