Simulasi superkomputer di Los Alamos National Laboratory menunjukkan bahwa bentuk G dari SARS-CoV-2, strain dominan virus yang menyebabkan COVID-19, bermutasi menjadi konformasi yang memungkinkannya untuk lebih mudah menempel pada reseptor inang, sementara juga menjadi lebih rentan. untuk antibodi dari bentuk D asli. Kredit: Laboratorium Nasional Los Alamos
Protein Spike G-form yang dominan 'mengangkat kepalanya' lebih sering untuk menempel pada reseptor, tetapi itu membuatnya lebih rentan terhadap netralisasi.
Simulasi superkomputer skala besar pada tingkat atom menunjukkan bahwa varian bentuk G yang dominan dari Covid-19-virus penyebab lebih menular sebagian karena kemampuannya yang lebih besar untuk mudah mengikat reseptor inang targetnya di dalam tubuh, dibandingkan dengan varian lain. Hasil penelitian dari tim yang dipimpin Laboratorium Nasional Los Alamos ini menjelaskan mekanisme infeksi oleh bentuk G dan resistensi antibodi terhadapnya, yang dapat membantu pengembangan vaksin di masa depan.
“Kami menemukan bahwa interaksi di antara blok pembangun dasar protein Spike menjadi lebih simetris dalam bentuk G, dan itu memberikan lebih banyak peluang untuk mengikat reseptor di inang – di dalam kita,” kata Gnana Gnanakaran, penulis korespondensi dari makalah yang diterbitkan baru-baru ini di Kemajuan ilmu pengetahuan. “Tetapi pada saat yang sama, itu berarti antibodi dapat lebih mudah menetralkannya. Intinya, varian itu mengangkat kepalanya untuk mengikat reseptor, yang memberi antibodi kesempatan untuk menyerangnya.”
Para peneliti tahu bahwa varian, juga dikenal sebagai D614G, lebih menular dan dapat dinetralisir oleh antibodi, tetapi mereka tidak tahu caranya. Mensimulasikan lebih dari satu juta atom individu dan membutuhkan sekitar 24 juta jam CPU waktu superkomputer, karya baru ini memberikan detail tingkat molekuler tentang perilaku Spike varian ini.
Vaksin saat ini untuk SARS-CoV-2, virus yang menyebabkan COVID-19, didasarkan pada bentuk virus D614 asli. Pemahaman baru tentang varian G ini — simulasi superkomputer paling ekstensif dari bentuk G di tingkat atom — dapat berarti ia menawarkan tulang punggung untuk vaksin masa depan.
Tim menemukan varian D614G pada awal 2020, ketika pandemi COVID-19 yang disebabkan oleh virus SARS-CoV-2 meningkat. Temuan ini dipublikasikan di Sel. Para ilmuwan telah mengamati mutasi pada protein Spike. (Dalam semua varian, protein Spike-lah yang memberi virus karakteristik koronanya.) Mutasi D614G ini, dinamai amino asam pada posisi 614 pada genom SARS-CoV-2 yang mengalami substitusi dari asam aspartat, mendominasi secara global dalam hitungan minggu.
Protein Spike mengikat reseptor spesifik yang ditemukan di banyak sel kita melalui domain pengikatan reseptor Spike, yang pada akhirnya menyebabkan infeksi. Pengikatan itu membutuhkan domain pengikatan reseptor untuk bertransisi secara struktural dari konformasi tertutup, yang tidak dapat mengikat, ke konformasi terbuka, yang dapat.
Simulasi dalam penelitian baru ini menunjukkan bahwa interaksi di antara blok pembangun Spike lebih simetris dalam varian bentuk-G baru daripada yang ada dalam galur bentuk-D asli. Simetri itu menyebabkan lebih banyak lonjakan virus dalam konformasi terbuka, sehingga dapat lebih mudah menginfeksi seseorang.
Sebuah tim rekan postdoctoral dari Los Alamos - Rachael A. Mansbach (sekarang asisten profesor Fisika di Universitas Concordia), Srirupa Chakraborty, dan Kien Nguyen - memimpin penelitian dengan menjalankan beberapa simulasi skala mikrodetik dari dua varian di kedua konformasi domain pengikatan reseptor untuk menjelaskan bagaimana protein Spike berinteraksi dengan reseptor inang dan dengan antibodi penetral yang dapat membantu melindungi inang dari infeksi. Anggota tim peneliti juga termasuk Bette Korber dari Los Alamos National Laboratory, dan David C. Montefiori, dari Duke Human Vaccine Institute.
Tim berterima kasih kepada Paul Weber, kepala Komputasi Institusional di Los Alamos, yang telah menyediakan akses ke superkomputer di Laboratorium untuk penelitian ini.
Referensi: “Varian Spike SARS-CoV-2 D614G mendukung keadaan konformasi terbuka” oleh Rachael A. Mansbach, Srirupa Chakraborty, Kien Nguyen, David C. Montefiori, Bette Korber, S. Gnanakaran, 16 April 2021, Kemajuan Sains.
DOI: 10.1126 / sciadv.abf3671
Pendanaan: Proyek ini didukung oleh proyek Penelitian dan Pengembangan Disutradarai Laboratorium Los Alamos 20200706ER, persekutuan Postdoctoral Direktur, dan Program Pascadoktoral Pusat Studi Nonlinier di Los Alamos.
