Новое исследование ученых из Йельского университета дает важные сведения о генетических причинах болезни Паркинсона, серьезного и неизлечимого двигательного расстройства.
Хотя развитие болезни Паркинсона тесно связано с вариантами по крайней мере 20 различных генов, ученые все еще изучают, как именно они вызывают тяжелое и неизлечимое двигательное расстройство, которым страдают около 1 миллиона человек только в США.
Исследователи из Йельского университета только что завершили новые исследования, которые дают важные подсказки. В двух новых исследовательских работах ученые дают представление о функции белка под названием VPS13C, одного из молекулярных подозреваемых, лежащих в основе болезни Паркинсона, болезни, характеризующейся неконтролируемыми движениями, включая тремор, скованность и потерю равновесия.
«Есть много дорог в Рим; точно так же есть много дорог, ведущих к болезни Паркинсона», — сказал Пьетро Де Камилли, профессор нейробиологии Джона Клингенштейна и профессор клеточной биологии Йельского университета и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза. «Лаборатории Йельского университета делают успехи в выяснении некоторых из этих путей».
Де Камилли является старшим автором двух новых статей, которые были опубликованы в Журнал клеточной биологии и Труды Национальной академии наук (PNAS).
Предыдущие исследования показали, что мутации гена VPS13C вызывают редкие случаи наследственной болезни Паркинсона или повышенный риск заболевания. Чтобы лучше понять почему, Де Камилли и Карин Райниш, профессор клеточной биологии и молекулярной биофизики и биохимии Дэвида Уоллеса, исследовали механизмы, с помощью которых эти мутации приводят к дисфункции на клеточном уровне.
В 2018 году они сообщили, что VPS13C образует мостик между двумя субклеточными органеллами — эндоплазматическим ретикулумом и лизосомой. Эндоплазматический ретикулум является органеллой, которая регулирует синтез большинства фосфолипидов, жирных молекул, необходимых для построения клеточных мембран. Лизосома действует как пищеварительная система клетки. Они также показали, что VPS13C может транспортировать липиды, предполагая, что он может формировать канал для транспорта липидов между этими двумя органеллами.
Одна из новых работ (Журнал клеточной биологии) из лаборатории Де Камилли демонстрирует, что отсутствие VPS13C влияет на липидный состав и свойства лизосом. Более того, они обнаружили, что в клеточной линии человека эти возмущения активируют врожденный иммунитет. Такая активация, если она происходит в тканях головного мозга, вызовет нейровоспаление — процесс, связанный с болезнью Паркинсона несколькими недавними исследованиями.
Второй документ (Труды Национальной академии наук) из лаборатории Де Камилли использует самые современные методы криоэлектронной томографии, чтобы выявить архитектуру этого белка в его нативной среде, поддерживая мостовую модель транспорта липидов. Цзюнь Лю, профессор микробного патогенеза Йельского университета, является соавтором этого исследования.
Исследователи говорят, что понимание этих мелких молекулярных деталей будет иметь решающее значение для понимания по крайней мере одной из дорог, ведущих к болезни Паркинсона, и может помочь определить терапевтические мишени для предотвращения или замедления болезни.
Ссылки:
«Белок переноса липидов ER-лизосом VPS13C / PARK23 предотвращает аберрантную мтДНК-зависимую передачу сигналов STING» Уильяма Хэнкока-Черутти, Чжэн Ву, Пэн Сюй, Нараяны Ядавалли, Марианны Леонзино, Аруна Кумара Таркешвара, Шона М. Фергюсона, Джеральда С. Шадель и Пьетро Де Камилли, 3 июня 2022 г., Журнал клеточной биологии.
DOI: 10.1083/jcb.202106046
«Архитектура in situ липидного транспортного белка VPS13C на контактах ER-лизосомной мембраны», авторы Shujun Cai, Yumei Wu, Andrés Guillen-Samander, William Hancock-Cerutti, Jun Liu и Pietro De Camilli, 13 июля 2022 г., Труды Национальной академии наук.
DOI: 10.1073 / pnas.2203769119
Уильям Хэнкок-Черутти из Йельского университета является ведущим автором статьи, опубликованной в Журнале клеточной биологии, а Шуджун Цай — ведущим автором статьи, опубликованной в PNAS.
