圣路易斯华盛顿大学医学院的一项新研究表明，一种叫做 HDL3 的“好胆固醇”在肠道中产生时，可以保护肝脏免受炎症和损伤。 第一作者 Yong-Hyun Han 博士（左）和合著者、华盛顿大学外科住院医师 Emily Onufer 医学博士在作为本研究的一部分进行小鼠手术的手术室工作。 韩在资深作者 Gwendalyn Randolph 博士的实验室担任博士后研究员时完成了这项工作。 学分：布拉德·W·华纳
对小鼠、人体血液样本的研究表明，肠道中的 HDL 可以预防肝脏炎症。
人体所谓的好胆固醇可能比我们想象的还要好。 圣路易斯华盛顿大学医学院的一项新研究表明，一种高密度脂蛋白 (HDL) 在保护肝脏免受损伤方面具有以前未知的作用。 这种高密度脂蛋白通过阻断常见肠道细菌产生的炎症信号来保护肝脏。
该研究于 23 年 2021 月 XNUMX 日发表在期刊上 科学.
HDL主要以清除体内胆固醇并将其输送到肝脏进行处理而闻名。 但在这项新研究中，研究人员发现了一种特殊类型的 HDL，称为 HDL3，当它由肠道产生时，它会阻断导致肝脏炎症的肠道细菌信号。 如果不被阻断，这些细菌信号会从肠道传播到肝脏，在那里它们会激活免疫细胞，从而引发炎症状态，从而导致肝损伤。
“尽管 HDL 被认为是‘好胆固醇’，但近年来，由于临床试验显示对心血管疾病没有益处，提高整体 HDL 水平的药物已经失宠，”资深作者 Gwendalyn J. Randolph 博士说。 Emil R. Unanue 特聘免疫学教授。 “但我们的研究表明，提高这种特定类型的 HDL 水平，特别是在肠道中提高它，可能有助于预防肝病，肝病和心脏病一样，也是一个主要的慢性健康问题。” 在这项研究中，研究人员表明来自肠道的 HDL3 可以保护肝脏免受小鼠炎症的影响。
任何类型的肠道损伤都会影响一组称为革兰氏阴性菌的微生物如何影响身体。 这种微生物产生一种称为脂多糖的炎症分子，可以通过门静脉进入肝脏。 门静脉是向肝脏供血的主要血管，它在食物被肠道吸收后将大部分营养物质输送到肝脏。 肠道微生物中的物质可能与食物中的营养物质一起移动，以激活引发炎症的免疫细胞。 通过这种方式，肠道微生物组的元素可能会导致肝脏疾病，包括脂肪肝和肝纤维化，其中肝脏会形成瘢痕组织。
Randolph 通过与华盛顿大学的两位外科医生 Emily J. Onufer，医学博士，外科住院医师和 Brad W. Warner，医学博士，Jessie L. Ternberg 医学博士，儿科外科特聘教授和主任的合作开始对这个话题感兴趣圣路易斯儿童医院的外科医生，两人都是该研究的合著者。 一些早产儿会出现一种称为坏死性小肠结肠炎的危及生命的疾病，这是一种肠道炎症，可能需要通过手术切除部分肠道。 即使在成功进行肠道手术后，这些婴儿也经常会患上肝病，而 Onufer 和 Warner 想了解原因。
“他们在小鼠模型中研究了这个问题：他们切除了小鼠的一部分小肠，并研究了导致的肝纤维化，”Randolph 说。 “文献中暗示 HDL 可能会干扰免疫细胞对脂多糖的检测，并且脂多糖受体可能与肠道手术后的肝病有关。
“然而，没有人认为 HDL 会直接从肠道移动到肝脏，这需要它进入门静脉，”她说。 “在其他组织中，HDL通过一种不同类型的血管，称为淋巴管，在肠道中，它不会与肝脏相连。 我们的实验室有一个非常好的工具，可以让我们照亮不同的器官并跟踪该器官的 HDL。 所以，我们想照亮肠道，看看 HDL 是如何离开的，以及它从那里去哪里。 这就是我们证明HDL3仅通过门静脉直接进入肝脏的方式。”
当 HDL3 沿着门静脉进行这段短暂的旅程时，它会与一种称为 LBP 的蛋白质（脂多糖结合蛋白）结合，这种蛋白质会与有害的脂多糖结合。 当有害的脂多糖与这种复合物结合时，它就会被阻止激活被称为枯否细胞的免疫细胞。 这些是存在于肝脏中的巨噬细胞，当被脂多糖激活时，可以引发肝脏炎症。
作为蛋白质和脂肪的复合物，HDL3 利用其与 LBP 的伙伴关系与脂多糖结合。 根据第一作者 Yong-Hyun Han 博士在 Randolph 实验室担任博士后研究员时进行的实验，当 LBP 是 HDL3 复合物的一部分时，它可以防止有害细菌分子激活肝脏枯否细胞并诱发炎症。 韩现在在韩国江原国立大学任教。
“我们认为，只有与 HDL3 结合时，LBP 才会在物理上起到阻碍作用，因此脂多糖不能激活炎症免疫细胞，”Han 说。 “HDL3本质上隐藏了有害分子。 然而，如果 LBP 与脂多糖结合，而 HDL3 不存在，LBP 就无法阻止。 如果没有 HDL3，LBP 将引发更严重的炎症。”
研究人员表明，当肠道中的 HDL3 减少时，例如通过手术切除部分肠道，肝损伤会更严重。
“手术似乎引起了两个问题，”伦道夫说。 “更短的肠道意味着它产生的 HDL3 更少，而手术本身会导致肠道处于损伤状态，这使得更多的脂多糖溢出到门静脉血液中。 当您去除产生最多 HDL3 的肠道部分时，您的肝脏结果会最差。 当你的老鼠不能通过基因方式制造 HDL3 时，肝脏炎症也会更严重。 我们还想看看这种动态是否存在于其他形式的肠道损伤中，因此我们研究了高脂饮食和酒精性肝病的小鼠模型。”
在所有这些肠道损伤模型中，研究人员发现 HDL3 具有保护作用，与受损肠道释放的额外脂多糖结合并阻断其在肝脏中的下游炎症作用。
研究人员进一步表明，人类血液样本中存在相同的保护性分子复合物，这表明人类中存在类似的机制。 他们还使用一种药物化合物来增加小鼠肠道中的 HDL3，并发现它对不同类型的肝损伤具有保护作用。 虽然该药物仅可用于动物研究，但该研究揭示了治疗或预防肝病的新可能性，无论是高脂饮食、酒精过度使用或身体损伤（如手术）造成的肠道损伤。
“我们希望 HDL3 可以作为未来肝病治疗的靶点，”Randolph 说。 “我们正在继续我们的研究，以更好地了解这一独特过程的细节。”
参考：“肠源性高密度脂蛋白通过门静脉抑制肝损伤”，作者 Yong-Hyun Han、Emily J. Onufer、Li-Hao Huang、Robert W. Sprung、W. Sean Davidson、Rafael S. Czepielewski、Mary Wohltmann ，Mary G. Sorci-Thomas、Brad W. Warner 和 Gwendalyn J. Randolph，23 年 2021 月 XNUMX 日， 科学.
DOI：10.1126 / science.abe6729
这项工作得到了美国国立卫生研究院 (NIH) 的支持，资助号为 R01DK119147、AI0499653、T32DK077653、RO1HL127649 和 HL138908； 由韩国国家研究基金会部分支持的主要照顾者补充，编号 2021R1C1C1004023； 美国心脏协会职业发展奖，编号 AHA:1 8CDA34110273； 和 IBD 研究奖学金的 Lawrence C. Pakula 医学博士。 华盛顿大学消化疾病研究核心中心提供了进一步的核心设施支持，授权号 P30 DK052574； 华盛顿大学儿童发现研究所的华盛顿大学细胞成像中心 (WUCCI)，编号 CDI-CORE-2015-505 和 CDI-CORE-2019-813； 华盛顿大学蛋白质组学共享资源巴恩斯犹太医院基金会，拨款号 3770； 由 WU 临床与转化科学研究所授予，授权号 NCATS UL1 TR000448； 质谱研究资源，授权号 NIGMS P41 GM103422 和 R24GM136766； Siteman 综合癌症中心，授权号 NCI P30 CA091842； 基因组技术访问中心由 NCI 癌症中心资助，编号 P30 CA91842 和来自国家研究资源中心的 ICTS/CTSA 资助编号 UL1TR002345。
