LJI 研究人员阐明了 TET 酶在基因组稳定性和癌症中的作用。
拉荷亚免疫学研究所 (LJI) 的科学家们发现了 TET 酶的缺失如何导致 B 细胞淋巴瘤。 他们的研究发表在 自然免疫学，可能会为设计针对许多癌症中的恶性细胞的药物治疗策略提供潜在的机会。
这项新研究由 LJI 癌症免疫治疗中心的 LJI 教授 Anjana Rao 博士领导，实验由 LJI 讲师 Vipul Shukla 博士带头（即将成为该大学的助理教授） 西北大学（Northwestern University）) 和加州大学圣地亚哥分校研究生 Daniela Samaniego-Castruita。
这项新研究帮助科学家最终将癌细胞中的两种危险现象联系起来。
在之前的研究中，科学家们在许多血癌和实体癌患者中发现了导致 TET 酶失去功能的突变。 研究人员还发现基因组的不稳定性，例如基因组中的双链断裂 的DNA 代码，是癌细胞的共同特征
在这个项目中，科学家们探索了 TET 缺乏与基因组不稳定性相关的一种潜在方式。
“这项研究提供了对该领域一个重要问题的见解，”舒克拉说。
通过研究淋巴瘤小鼠模型，研究人员发现删除成熟 B 细胞中的 TET2 和 TET3 酶对 B 细胞稳态具有巨大影响。 “TET 缺陷小鼠患上了淋巴瘤，我们观察到与基因组不稳定性相关的标记增加，例如双链断裂，”Samaniego-Castruita 说。
然后，该团队进行了基因组分析，以寻找分子水平上正在发生的事情的线索。 他们发现，如果没有 TET2 和 TET3，DNA 就会充满不寻常的 DNA 结构，称为 G-四链体和 R-环。
DNA通常有两条相互平行的链，就像梯子的两条轨道。 当第三条轨道由 RNA，滑入并在两个 DNA 轨道之间形成间隙。 G-四链体就像 DNA 轨道上的结。 当细胞试图读取 DNA 代码并保持细胞正常工作时，R 环和 G 四链体都使原始的两条 DNA 轨道难以“解压”。
具有相关 R 环结构的 G-四链体 (G4) 的图解表示，说明了用于检测 G-四链体和 R-环的试剂。 信用：舒克拉等人
得益于拉荷亚研究所的 Tullie 和 Rickey Families SPARK 免疫学创新奖的资助，Shulka 和 Samaniego-Castruita 深入研究了这些 DNA 结构。 “这些结构代表了 DNA 中比其他区域更脆弱的位点，”Shukla 说。 “通过这项研究，我们发现 TET 酶可能与这些结构的调节有关，这反过来又可以解释在没有 TET 酶的情况下获得基因组不稳定性的一种机制。”
当谈到 B 细胞恶性肿瘤时，G-四链体和 R-环似乎是 TET 突变与危险基因组不稳定性之间的缺失环节。
因此，如果 G-四链体和 R-环引起问题，有没有办法阻止它们形成？
Shukla 和 Samaniego-Castruita 观察到 DNMT1 在 TET 缺陷 B 细胞中上调。 DNMT1 是一种关键酶，负责维持 DNA 上的标记，称为“DNA 甲基化”。 DNA甲基化是基因组中重要的调控标记，通常通过TET酶的活性去除。
如果没有 TET 酶，DNA 甲基化标记的正常交换就被打破了。 因此，在他们的下一个实验中，科学家们还删除了小鼠 TET 缺陷 B 细胞中的 Dnmt1 基因，以测试在去除 DNMT1 蛋白后是否可以改变 G 四链体和 R 环的水平。
事实上，删除 DNMT1 与侵袭性 B 细胞淋巴瘤发展的显着延迟有关。 Samaniego-Castruita 说，删除 DNMT1 还与 G-四链体和 R-环水平降低有关。
研究人员强调，调节 G-四链体和 R-环可能只是 TET 酶控制基因组稳定性的一种方式。 还需要做更多的工作来揭示导致 TET 缺陷细胞在 DNA 中积累这些神秘结构的精确步骤。 有一天，该团队希望制定策略，通过这些策略可以靶向 G-四链体和 R-环来帮助癌症患者。
随着 Rao 实验室继续研究 TET 酶的作用，Shukla 将于今年冬天加入西北大学细胞与发育生物学系的教职员工。 他计划成立自己的实验室，专注于研究 DNA 中的替代结构构象。
有关这项研究的更多信息，请参阅 DNA 中的奇怪结构可能推动癌症发展。
参考文献：Vipul Shukla、Daniela Samaniego-Castruita、Zhen Dong、Edahí González-Avalos、Qingqing Yan、Kavitha Sarma 和 Anjana 的“TET 缺乏扰乱成熟 B 细胞稳态并促进与 G-四链体和 R-环结构积累相关的肿瘤发生”饶，22 年 2021 月 XNUMX 日， 自然免疫学.
DOI：10.1038/s41590-021-01087-w
研究人员使用了先进光源的资源，这是美国能源部科学用户设施办公室，合同号为。 DE-AC02-05CH11231。
其他研究作者包括甄东、Edahi Gonzalez-Avalos、Qingqing Yan 和 Kavitha Sarma。
