يشترك مرض باركنسون والسرطان ومرض السكري من النوع 2 في عنصر أساسي يؤدي إلى الإصابة بالمرض

يعمل الإنزيم الذي يلعب دورًا مركزيًا في الإصابة بالسرطان ومرض السكري من النوع 2 أيضًا على تنشيط بروتين "التنظيف" في مرض باركنسون.

عندما يتم الضغط على الخلايا ، تنطلق الإنذارات الكيميائية ، مما يؤدي إلى موجة من النشاط الذي يحمي أهم اللاعبين في الخلية. أثناء الاندفاع ، يسرع بروتين يسمى باركين لحماية الميتوكوندريا ، محطات الطاقة التي تولد الطاقة للخلية. اكتشف باحثو Salk الآن رابطًا مباشرًا بين جهاز استشعار رئيسي لإجهاد الخلية و Parkin نفسه. يرتبط المسار نفسه أيضًا بمرض السكري من النوع 2 والسرطان ، مما قد يفتح طريقًا جديدًا لعلاج جميع الأمراض الثلاثة.

تمثل النتائج التي توصلنا إليها الخطوة الأولى في استجابة إنذار باركين التي وجدها أي شخص من خلال تسديدة بعيدة. كل الأحداث البيوكيميائية المعروفة الأخرى تحدث في ساعة واحدة. لقد وجدنا الآن شيئًا ما يحدث في غضون خمس دقائق ، كما يقول البروفيسور روبن شو ، مدير مركز سالك للسرطان المعين من قبل المعهد الوطني للسرطان والمؤلف الأول للعمل الجديد ، بالتفصيل في علم السلف في 7 أبريل 2021. "إن فك شفرة هذه الخطوة الرئيسية في الطريقة التي تتخلص بها الخلايا من الميتوكوندريا المعيبة لها آثار على عدد من الأمراض."

تتمثل مهمة باركين في التخلص من الميتوكوندريا التي تضررت بسبب الإجهاد الخلوي بحيث يمكن أن تحل محلها الميتوكوندريا الجديدة ، وهي عملية تسمى ميتوفاجي. ومع ذلك ، يتحور باركين في مرض باركنسون العائلي ، مما يجعل البروتين غير قادر على إزالة الميتوكوندريا التالفة. بينما عرف العلماء لبعض الوقت أن باركين يستشعر إجهاد الميتوكوندريا بطريقة ما ويبدأ عملية الميتوكوندريا ، لم يفهم أحد بالضبط كيف كان باركين أول من استشعر مشاكل الميتوكوندريا - عرف باركين بطريقة ما بالهجرة إلى الميتوكوندريا بعد تلف الميتوكوندريا ، ولكن لم يكن هناك إشارة معروفة إلى باركين حتى بعد وصولها إلى هناك.

قضى مختبر شو ، المعروف جيدًا بعملهم في مجالات التمثيل الغذائي والسرطان ، سنوات في البحث المكثف حول كيفية تنظيم الخلية لعملية أكثر عمومية للتنظيف وإعادة التدوير تسمى الالتهام الذاتي. منذ حوالي عشر سنوات ، اكتشفوا أن إنزيمًا يسمى AMPK ، وهو شديد الحساسية للإجهاد الخلوي من أنواع عديدة ، بما في ذلك تلف الميتوكوندريا ، يتحكم في الالتهام الذاتي عن طريق تنشيط إنزيم يسمى ULK1.

بعد هذا الاكتشاف ، بدأ شو وطالبة الدراسات العليا بورتيا لومباردو في البحث عن البروتينات المرتبطة بالتهمة الذاتية والتي يتم تنشيطها مباشرة بواسطة ULK1. قاموا بفحص حوالي 50 بروتينًا مختلفًا ، وتوقعوا أن يصلح حوالي 10 بالمائة. لقد صُدموا عندما تصدرت باركين القائمة. عادةً ما تكون المسارات البيوكيميائية معقدة للغاية ، حيث تضم ما يصل إلى 50 مشاركًا ، يتم تنشيط كل منهم في التالي. كان العثور على عملية لا تقل أهمية عن عملية التخفيف من قبل ثلاثة مشاركين فقط - أولًا AMPK ، ثم ULK1 ، ثم باركين - مفاجئًا للغاية لدرجة أن شو لم يكن يصدقها.

لتأكيد صحة النتائج ، استخدم الفريق مقياس الطيف الكتلي للكشف بدقة عن المكان الذي يربط فيه ULK1 مجموعة فوسفات بباركن. وجدوا أنها هبطت في منطقة جديدة وجد باحثون آخرون مؤخرًا أنها ضرورية لتنشيط باركين لكنهم لم يعرفوا السبب. بعد ذلك ، أجرى شين مين هونغ ، زميل ما بعد الدكتوراه في مختبر شو ، دراسات كيميائية حيوية دقيقة لإثبات كل جانب من جوانب الجدول الزمني وحدد البروتينات التي تفعل ماذا وأين. يبدأ بحث Shaw الآن في شرح هذه الخطوة الأولى الرئيسية في تنشيط Parkin ، والتي يفترض Shaw أنها قد تكون بمثابة إشارة "تنبيه" من AMPK أسفل سلسلة القيادة عبر ULK1 إلى Parkin للذهاب للتحقق من الميتوكوندريا بعد الموجة الأولى من الواردة. الضرر ، وإذا لزم الأمر ، يؤدي إلى تدمير تلك الميتوكوندريا التي تضررت بشدة بحيث لا تستعيد وظيفتها.

النتائج لها آثار واسعة النطاق. يتم تنشيط AMPK ، وهو المستشعر المركزي لعملية التمثيل الغذائي للخلية ، عن طريق بروتين مثبط للورم يسمى LKB1 يشارك في عدد من السرطانات ، كما حدده Shaw في عمل سابق ، ويتم تنشيطه بواسطة دواء السكري من النوع 2 المسمى ميتفورمين. وفي الوقت نفسه ، تظهر العديد من الدراسات أن مرضى السكري الذين يتناولون الميتفورمين يظهرون مخاطر أقل للإصابة بالسرطان والأمراض المصاحبة للشيخوخة. في الواقع ، يجري البحث عن الميتفورمين حاليًا باعتباره أحد العلاجات الأولى "المضادة للشيخوخة" في التجارب السريرية.

يقول شو ، الذي يتولى كرسي William R. . "تشير النتائج التي توصلنا إليها إلى أن دواء السكري الذي ينشط AMPK ، والذي أظهرناه سابقًا يمكنه كبح السرطان ، قد يساعد أيضًا في استعادة الوظيفة لدى مرضى التنكس العصبي. ذلك لأن الآليات العامة التي تدعم صحة الخلايا في أجسامنا هي طريقة أكثر تكاملاً مما يمكن لأي شخص أن يتخيله ".

المرجع: "فسفرة AMPK / ULK1 بوساطة مجال Parkin ACT تتوسط خطوة مبكرة في التخفيف" بقلم Chien-Min Hung و Portia S. Lombardo و Nazma Malik و Sonja N. Brun و Kristina Hellberg و Jeanine L. Van Nostrand و Daniel Garcia ، جوشوا بومغارت ، كين ديفينديرفر ، جون إم أسارا وروبن جيه شو ، 7 أبريل 2021 ، علم السلف.
DOI: 10.1126 / sciadv.abg4544