LJI ikertzaileek TET entzimek egonkortasun genomikoan eta minbizietan duten zeregina argitu dute.
La Jollako Immunologia Institutuko (LJI) zientzialariek TET entzimak galtzeak B zelulen linfoma nola ekar dezakeen aurkitu dute. Euren ikerketa, urtean argitaratua Natura Immunologia, potentzialki aukerak ireki ditzake minbizi askotan zelula gaiztoak bideratzeko droga-tratamendu estrategiak diseinatzeko.
Ikerketa berria Anjana Rao doktoreak LJI irakasleak zuzendu zuen Minbiziaren Inmunoterapiarako LJI Zentroan, eta esperimentuak LJI irakasle Vipul Shukla doktoreak zuzendu zituen (laster irakasle laguntzailea izango da). Northwestern University) eta UC San Diegoko graduondoko ikasle Daniela Samaniego-Castruita.
Ikerketa berriak zientzialariei laguntzen die azkenean minbizi-zeluletan bi fenomeno arriskutsu lotzen.
Aurreko ikerketetan, zientzialariek odol-minbizia eta minbizi solidoa duten paziente askotan TET entzimek funtzioa galtzea eragiten duten mutazioak ikusi zituzten. Ikertzaileek ere aurkitu dute ezegonkortasun genomikoa, hala nola, kate bikoitzeko hausturak DNA kodea, ezaugarri arruntak dira minbizi-zeluletan
Proiektu honetan, zientzialariek TET gabezia ezegonkortasun genomikoarekin lotzeko modu potentzial bat aztertu zuten.
"Ikerketa honek arloko galdera garrantzitsu bati buruzko argibideak eskaintzen ditu", dio Shuklak.
Saguaren linfomaren eredu bat aztertuta, ikertzaileek B zelula helduetan TET2 eta TET3 entzimak ezabatzeak B zelulen homeostasirako ondorio handiak zituela ikusi zuten. "TET gabezia duten saguek linfoma garatu zuten, eta ezegonkortasun genomikoarekin lotutako marken hazkundea ikusi genuen, hala nola kate bikoitzeko hausturak", dio Samaniego-Castruitak.
Ondoren, taldeak analisi genomikoa egin zuen maila molekularrean gertatzen ari zenari buruzko arrastoak bilatzeko. TET2 eta TET3 gabe, DNA ezohiko DNA egituraz josita zegoela ikusi zuten, G-quadruplexes eta R-loops izenekoak.
DNAk normalean elkarren paralelo bi kate ditu, eskailera bateko bi errail bezala. R-begiztak agertzen dira hirugarren errail bat, egindakoa RNA, lerratu egiten da eta bi DNA errailen artean hutsune bat behartzen du. G-quadruplexek DNA errailetan korapiloak bezala jokatzen dute. Bi R-begiztak eta G-koadriplexek zaila egiten dute DNAren jatorrizko bi errailak "deskonprimitzea" zelula DNA kodea irakurtzen eta zelula behar bezala funtzionatzen saiatzen den heinean.
G-quadruplex baten (G4) irudikapen eskematikoa, erlazionatutako R-begizta egitura batekin, G-quadruplexes eta R-loops detektatzeko erabiltzen diren erreaktiboak ilustratuz. Kreditua: Shukla et al
Shulkak eta Samaniego-Castruitak DNA egitura hauek sakon aztertu zituzten La Jolla Institutuaren Tullie and Rickey Families SPARK Awards for Innovations in Immunology sarien finantzaketari esker. "Egitura hauek beste eskualde batzuk baino askoz hauskoragoak diren DNAren guneak adierazten dituzte", dio Shuklak. "Ikerketa honekin, aurkitu dugu TET entzimak agian egitura horien erregulazioarekin erlazionatuta daudela, eta horrek, aldi berean, TET entzimak ezean ezegonkortasun genomikoa eskuratzeko mekanismo bat azal dezake".
B zelula gaiztoei dagokienez, G-quadruplexes eta R-begiztak TET mutazio adierazgarrien eta ezegonkortasun genomiko arriskutsuaren arteko lotura falta dela dirudi.
Beraz, G-quadruplexek eta R-begiztak arazoak sortzen badituzte, ba al dago formarik ez sortzeko?
Shuklak eta Samaniego-Castruitak ikusi zuten DNMT1 gorago erregulatuta zegoela TET gabeziako B zeluletan. DNMT1 "DNA metilazioa" izeneko DNAn markak mantentzeaz arduratzen den funtsezko entzima da. DNAren metilazioa genoma erregulatzaile garrantzitsua da, eta normalean TET entzimen jardueraren bidez kentzen da.
TET entzimarik gabe, DNA metilazio-marken hartu-eman normala hautsi zen. Beraz, hurrengo esperimentuan, zientzialariek Dnmt1 genea ere ezabatu zuten saguetan TET-gabezia duten B zeluletan, DNMT1 proteina kentzean G quadruplexen eta R-loop-en mailak alda daitezkeen probatzeko.
Izan ere, DNMT1 ezabatzeak B zelulen linfoma oldarkorrak garatzeko atzerapen nabarmenarekin lotu zuen. Samaniego-Castruitak dio DNMT1 ezabatzea G-quadruplexes eta R-loops maila gutxitzearekin lotu zen.
Ikertzaileek azpimarratzen dute G-quadruplexes eta R-loops erregulatzea TET entzimek egonkortasun genomikoa kontrolatzeko modu bat izan daitekeela. Lan gehiago egin behar da TET gabezia duten zelulak DNAn egitura enigmatiko horiek pilatzera eramaten dituzten urrats zehatzak ezagutzeko. Noizbait, taldeak minbiziaren gaixoei laguntzeko estrategiak asmatzea espero du G-quadruplexak eta R-loops bideratu ahal izateko.
Rao Lab-ek TET entzimen ondorioak ikertzen jarraitzen duen bitartean, Shukla Northwestern Unibertsitateko Zelulen eta Garapenaren Biologia Saileko fakultatean sartuko da neguan. DNAren egiturazko konformazio alternatiboak aztertzera bideratutako laborategi propioa martxan jartzeko asmoa du.
Ikerketa honi buruzko informazio gehiago lortzeko, ikus Strange Structures in DNA may Drive Cancer Development.
Erreferentzia: "TET gabeziak B zelulen homeostasia asaldatzen du eta G-quadruplex eta R-loop egituren metaketarekin lotutako onkogenesia sustatzen du" Vipul Shukla, Daniela Samaniego-Castruita, Zhen Dong, Edahí González-Avalos, Qingqing Yan, Kavitha Sarma eta Anjanaren eskutik. Rao, 22eko abenduaren 2021a, Natura Immunologia.
DOI: 10.1038 / s41590-021-01087-w
Ikertzaileek Argi Iturburu Aurreratuaren baliabideak erabili zituzten, hau da, DOE Zientziaren Erabiltzaileen Bulegoa den kontratuaren zk. DE-AC02-05CH11231.
Ikerketaren egile gehigarriak Zhen Dong, Edahi Gonzalez-Avalos, Qingqing Yan eta Kavitha Sarma dira.
