Исследователи из Массачусетского технологического института и Института рака Дана-Фарбер разработали новый способ определить, будет ли конкретный больной раком реагировать на то или иное лекарство. Их метод включает в себя воздействие препарата на клетки, а затем измерение изменений их массы с помощью устройства, подобного показанному на рисунке. Кредит: рисунок предоставлен исследователями. Фон: iStockPhoto
Новое исследование показывает связь между выживаемостью пациентов и изменениями массы опухолевых клеток после лечения глиобластомы.
Исследователи MIT и Институт рака Дана-Фарбер разработали новый способ определения того, будут ли отдельные пациенты реагировать на конкретное лекарство от рака или нет. Этот тип теста может помочь врачам выбрать альтернативные методы лечения для пациентов, которые не реагируют на методы лечения, обычно используемые для лечения их рака.
По словам Скотта Маналиса, доктора Дэвида Х. Кох Профессор инженерии на факультетах биологической инженерии и машиностроения, а также член Института Коха по интегративным исследованиям рака.
«Практически все клинически используемые противораковые препараты прямо или косвенно останавливают рост раковых клеток», - говорит Маналис. «Вот почему мы думаем, что измерение массы может предложить универсальное считывание эффектов множества различных типов лекарственных механизмов».
Новое исследование, посвященное глиобластоме, агрессивной форме рака мозга, является частью сотрудничества между Институтом Коха и программами точной медицины Дана-Фарбер по поиску новых биомаркеров и диагностических тестов для рака.
Маналис и Кейт Лигон, директор Центра моделей пациентов в Дана-Фарбер и доцент Гарвардской медицинской школы, являются старшими авторами исследования, опубликованного 5 октября 2021 г. Cell Reports. Ведущими авторами статьи являются Макс Стокслагер SM '17, доктор философии '20 и технический исследователь Дана-Фарбер Сет Малиновски.
Измерение раковых клеток
Глиобластома, которая диагностируется примерно у 13,000 XNUMX американцев в год, неизлечима, но лучевая терапия и медикаментозное лечение могут помочь продлить ожидаемую продолжительность жизни пациентов. Большинство из них живут не дольше одного-двух лет.
«С этой болезнью у вас не так много времени, чтобы что-то исправить. Так что, если вы принимаете неэффективный препарат в течение шести месяцев, это очень важно », - говорит Лигон. «Такой вид анализа может помочь ускорить процесс обучения для каждого отдельного пациента и помочь в принятии решений».
Пациентам с диагнозом глиобластома обычно назначают химиотерапевтический препарат темозоломид (TMZ). Однако этот препарат помогает только примерно 50 процентам пациентов.
В настоящее время врачи могут использовать генетический маркер — метилирование гена MGMT — для прогнозирования реакции пациентов на лечение ТМЗ. Пациенты, у которых есть этот маркер, обычно лучше реагируют на препарат. Однако маркер не дает надежных прогнозов для всех пациентов из-за других генетических факторов. По словам Лигона, для пациентов, которые не реагируют на TMZ, есть несколько альтернативных препаратов, или пациенты могут выбрать участие в клинических испытаниях.
В последние годы Маналис и Лигон работали над новым подходом к прогнозированию реакции пациентов, который основан на измерении реакции опухолевых клеток на лечение, а не на геномных сигнатурах. Этот подход известен как функциональная прецизионная медицина.
«Идея функциональной прецизионной медицины заключается в том, что при раке вы можете взять опухолевые клетки пациента, дать им лекарства, которые может получить пациент, и предсказать, что произойдет, прежде чем давать их пациенту», - говорит Лигон.
Ученые работают над множеством различных подходов к функциональной прецизионной медицине, и один из методов, который используют Маналис и Лигон, заключается в измерении изменений в клеточной массе, происходящих после медикаментозного лечения. Подход основан на технологии, разработанной лабораторией Manalis для взвешивания отдельных клеток с чрезвычайно высоким точность пропуская их через вибрирующие микроканалы.
Несколько лет назад Маналис, Лигон и их коллеги продемонстрировали, что они могут использовать эту технологию для анализа реакции на лечение двух типов рака, глиобластомы и острого лимфобластного лейкоза. Этот результат был основан на многократном измерении отдельных клеток после лечения препаратом, что позволило исследователям рассчитать, как скорость их роста изменилась с течением времени после лечения. Они показали, что эта статистика, которую они назвали скоростью накопления массы (MAR), в значительной степени предсказывала, были ли клетки восприимчивы к данному лекарству.
Использование версия с высокой пропускной способностью этой системы, которую они разработали в 2016 году, они могли рассчитать точный MAR, используя всего 100 клеток на пациента. Однако недостатком метода MAR является то, что клетки должны оставаться в системе в течение нескольких часов, чтобы их можно было взвешивать снова и снова, чтобы рассчитать скорость роста с течением времени.
В своем новом исследовании исследователи решили посмотреть, сможет ли более простой и значительно более быстрый подход - измерение тонких изменений в распределении одноклеточной массы между леченными и необработанными раковыми клетками - предсказать выживаемость пациентов. Они провели ретроспективное исследование с набором живых опухолевых клеток глиобластомы от 69 пациентов, переданных в лабораторию Ligon и Центру моделей, полученных от пациентов, Дана-Фарбер, и использовали их для выращивания культур сфероидных тканей. После разделения клеток исследователи обработали их TMZ, а через несколько дней измерили их массу.
Они обнаружили, что, просто измеряя разницу масс между клетками до и после лечения, используя всего 2,000 клеток на образец пациента, они могли точно предсказать, отреагировал ли пациент на TMZ или нет.
Лучшие прогнозы
Исследователи показали, что их измерение массы было таким же точным, как и маркер метилирования MGMT, но измерение массы имеет дополнительное преимущество в том, что оно может работать у пациентов, у которых генетический маркер не показывает чувствительность к TMZ. Для многих других типов рака не существует биомаркеров, которые можно было бы использовать для прогнозирования лекарственного ответа.
«Большинство видов рака вообще не имеют геномного маркера, который можно было бы использовать. Мы утверждаем, что этот функциональный подход может работать и в других ситуациях, когда у вас нет выбора геномного маркера », - говорит Маналис.
Поскольку тест работает путем измерения изменений массы, его можно использовать для наблюдения за действием многих различных типов противораковых препаратов, независимо от механизма их действия. TMZ работает, останавливая клеточный цикл, в результате чего клетки становятся больше, потому что они больше не могут делиться, но они все еще увеличивают свою массу. Другие лекарства от рака действуют, вмешиваясь в метаболизм клеток или повреждая их структуру, что также влияет на клеточную массу.
Долгосрочная надежда исследователей заключается в том, что этот подход можно использовать для тестирования нескольких различных лекарств на клетках отдельного пациента, чтобы предсказать, какое лечение будет лучше всего для этого пациента.
«В идеале мы должны протестировать лекарство, которое, скорее всего, получит пациент, но мы также должны проверить то, что было бы резервным планом: терапию первой, второй и третьей линии или различные комбинации лекарств», - говорит Лигон. , который также является главой отделения невропатологии в Бригаме и женской больнице и консультантом по патологии в Бостонской детской больнице.
Маналис и Лигон соучредили компанию Travera, которая лицензировала эту технологию и теперь собирает данные из образцов пациентов с несколькими различными типами рака в надежде разработать клинически подтвержденные лабораторные тесты, которые могут быть использованы для помощи пациентам.
Ссылка: «Тестирование функциональной лекарственной чувствительности с использованием одноклеточной массы предсказывает исход лечения в моделях нейросферы рака, полученных от пациентов», Макс А. Стокслагер, Сет Малиновски, Мехди Туат, Дженнифер С. Юн, Джек Гедулдиг, Махнур Мирза, Аннет С. Ким , Патрик Ю. Вен, Кин-Хоу Чоу, Кит Л. Лигон и Скотт Р. Маналис, 5 октября 2021 г., Cell Reports.
DOI: 10.1016 / j.celrep.2021.109788
Исследование финансировалось Центром точной онкологической медицины Массачусетского технологического института, Центром моделей, полученных от пациентов, DFCI, Консорциумом биологии онкологических систем Национального института рака и грантом поддержки Института Коха (основной) Национального института рака.
