Потеря слуха поражает около 48 миллионов американцев и 430 миллионов человек во всем мире, и ожидается, что эти цифры будут расти по мере старения населения.
Более 90 процентов пострадавших страдают нейросенсорной тугоухостью, вызванной повреждением внутреннего уха и разрушением волосковых клеток, отвечающих за передачу звуков в мозг.
Волосковые клетки не могут быть регенерированы у млекопитающих, включая человека, потому что, в отличие от других клеток в организме, любые оставшиеся волосковые клетки во внутреннем ухе не могут делиться, а другие клетки внутреннего уха не могут превращаться в новые волосковые клетки. Однако такие виды, как рыбы, птицы и рептилии, обладают этой способностью.
По этой причине эффективные методы лечения потери слуха у людей ускользают от медицины, а потеря волосковых клеток, которая может быть вызвана старением, воздействием шума и другими факторами, делает потерю слуха человека постоянной.
Теперь ученые Гарвардской медицинской школы из Mass Eye and Ear надеются, что они разработали решение для устранения этого давнего ограничения.
Исследовательская группа во главе с Чжэн-И Чен, адъюнкт-профессор отоларингологии HMS и младший научный сотрудник в лабораториях Eaton-Peabody Laboratories в Mass Eye and Ear, сообщил о создании похожего на лекарство коктейля из различных молекул, которые успешно регенерировали волосковые клетки в мышиной модели путем перепрограммирования ряда генетических путей внутри внутреннее ухо.
Исследователи надеются, что их новые открытия, опубликованной в PNAS, может однажды проложить путь к клиническим испытаниям генной терапии, которую можно будет применять к людям с потерей слуха.
«Эти результаты чрезвычайно интересны, потому что на протяжении всей истории исследований в области потери слуха способность регенерировать волосковые клетки во внутреннем ухе была святым Граалем», — сказал Чен. «Теперь у нас есть коктейль, похожий на лекарство, который показывает осуществимость подхода, который мы можем изучить для будущих клинических применений».
Новый подход к лечению потери слуха
Ранее исследовательская группа Чена изучала рыбок данио и цыплят, чтобы выяснить, какие пути отвечают за индукцию клеточного деления, необходимого для регенерации новых волосковых клеток. Они обнаружили, что два молекулярных сигнальных пути играют решающую роль в этом процессе.
В исследовании, опубликовано в 2019, команда впервые показала, что когда эти пути активируются у взрослых трансгенных мышей, оставшиеся клетки внутреннего уха могут делиться и приобретать характеристики волосковых клеток.
Новые клетки содержали каналы передачи, которые передают звуковые сигналы и способность формировать связи со слуховыми нейронами — процессы, необходимые для слуха.
По словам Чена, несмотря на захватывающее открытие в то время, такой подход нельзя было напрямую применить к людям. В отличие от трансгенных мышей люди не могут включать пути Myc и Notch, как выключатель света.
Он объяснил, что лекарственная терапия должна быть введена во внутреннее ухо, чтобы активировать пути Myc и Notch.
Предыдущие исследования показали, что химическое соединение под названием вальпроевая кислота может активировать Notch. Однако не существует молекулы, которая могла бы эффективно активировать Myc. Это побудило исследователей вместо этого искать молекулы лекарств, которые могут изменять нижестоящие пути, которые включаются и выключаются при активации Myc.
С помощью секвенирования РНК одиночных клеток они обнаружили, что активация Myc и Notch приводит к последующему эффекту, при котором активируются два других пути, Wnt и cAMP. Важно отметить, что они обнаружили химические соединения, которые могут напрямую активировать Wnt и цАМФ.
Затем они использовали небольшие биологические молекулы, называемые малыми интерферирующими РНК (миРНК), для удаления нижестоящих генов, которые подавляли активацию пути Myc.
«Подумайте о тормозах, когда ведете машину», — объяснил Чен. «Если тормоз всегда включен, вы не сможете ехать. Мы нашли миРНК, которая может устранить тормоз в этом генетическом пути».
Затем исследователи объединили химические соединения и молекулы siRNA в лекарствоподобный коктейль. Они доставили его во внутреннее ухо нормальной взрослой мыши с поврежденными волосковыми клетками — важное отличие, поскольку нетрансгенные мыши дикого типа лучше переносятся на человека.
Далее они доставили ген Атох1 с помощью подхода генной терапии, который использует безвредный аденовирус во внутреннем ухе, обработанном коктейлем.
Примечательно, что они обнаружили, что этот похожий на наркотик коктейль в сочетании с аденовирусом активировал Myc и Notch, что привело к регенерации новых волосковых клеток. Они подтвердили, что волосковые клетки функционируют с помощью передовых методов визуализации и других методов.
Регенерация волосковых клеток с помощью генной терапии
Исследования, подобные исследованиям Чена, показывают перспективы генной терапии для лечения неизлечимых состояний, таких как потеря слуха. В прошлом году этот исследовательский проект был выбран из сотен как один из Подрывная дюжина технологии генной и клеточной терапии, которые, скорее всего, окажут существенное влияние на здравоохранение в течение следующих нескольких лет на Всемирном форуме медицинских инноваций Mass General Brigham.
Mass General Brigham недавно запустил свой Институт генной и клеточной терапии чтобы помочь воплотить научные открытия, сделанные исследователями, такими как Чен, в первые клинические испытания на людях и методы лечения пациентов, которые изменят жизнь.
Исследователи проводят постоянные исследования и усовершенствования этого подхода к лечению на более крупных моделях животных, которые необходимы перед подачей заявки на начало клинических испытаний.
Они отмечают, что необходимы дополнительные исследования для устранения ограничений и проблем, связанных с лечением внутреннего уха.
Ученые изучают различные методы генной терапии и хирургические методы, в том числе подход, ранее отточенный в Mass Eye and Ear, в котором другой вирусный вектор, называемый аденоассоциированным вирусом (AAV), смог точно и безопасно доставить генную терапию во внутреннее ухо с помощью новой операции.
Подобные AAV-хирургические подходы в настоящее время используются в Mass Eye and Ear в одобренной и экспериментальной лекарственной терапии для пациентов с наследственными заболеваниями сетчатки, которые могут привести к слепоте.
«Я и мои коллеги часто связываемся с людьми с потерей слуха, которые отчаянно нуждаются в эффективном лечении», — сказал Чен. «Если мы сможем совместить хирургическую процедуру с усовершенствованным методом генной терапии, мы надеемся, что сможем достичь нашей главной цели — внедрить новое лечение в клинику».
Источник: HMS
