Нове дослідження Медичної школи Вашингтонського університету в Сент-Луїсі показує, що тип «хорошого холестерину», який називається HDL3, коли виробляється в кишечнику, захищає печінку від запалення та пошкоджень. Перший автор Йон-Хюн Хан, доктор філософії (ліворуч) і співавтор і ординатор хірургії Вашингтонського університету Емілі Онуфер, доктор медичних наук, працюють у хірургічному кабінеті, де в рамках цього дослідження проводилися операції на мишах. Хан виконав цю роботу, будучи докторантом у лабораторії старшого автора, доктора філософії Гвендалін Рендольф. Авторство зображення: Бред В. Ворнер
Дослідження на мишах, зразки крові людини показали, що ЛПВЩ з кишечника може запобігти запаленню печінки.
Так званий хороший холестерин в організмі може бути навіть кращим, ніж ми собі уявляємо. Нове дослідження Школи медицини Вашингтонського університету в Сент-Луїсі показує, що один тип ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) відіграє раніше невідому роль у захисті печінки від пошкоджень. Цей HDL захищає печінку, блокуючи запальні сигнали, що виробляються звичайними кишковими бактеріями.
Дослідження було опубліковано 23 липня 2021 року в журналі наука.
ЛПВЩ в основному відомий тим, що очищає холестерин в організмі та доставляє його в печінку для утилізації. Але в новому дослідженні дослідники ідентифікували особливий тип HDL під назвою HDL3, який, коли виробляється в кишечнику, блокує кишкові бактеріальні сигнали, які викликають запалення печінки. Якщо їх не блокувати, ці бактеріальні сигнали переміщаються з кишечника в печінку, де вони активують імунні клітини, які викликають запальний стан, що призводить до пошкодження печінки.
«Хоча ЛПВЩ вважався «хорошим холестерином», препарати, які підвищують загальний рівень ЛПВЩ, останніми роками втратили популярність через клінічні випробування, які не показали жодної користі при серцево-судинних захворюваннях», — сказала старший автор Гвендалін Дж. Рендольф, доктор філософії, Еміль Р. Унануе, почесний професор імунології. «Але наше дослідження свідчить про те, що підвищення рівня цього специфічного типу ЛПВЩ, і зокрема підвищення його в кишечнику, може мати надію на захист від захворювань печінки, які, як і хвороби серця, також є основною хронічною проблемою здоров’я». У дослідженні дослідники показали, що HDL3 з кишечника захищає печінку від запалення у мишей.
Будь-яке пошкодження кишечника може вплинути на те, як група мікробів, які називаються грамнегативними бактеріями, може впливати на організм. Такі мікроби виробляють запальну молекулу під назвою ліпополісахарид, яка може переміщатися до печінки через ворітну вену. Ворітна вена є основною судиною, яка постачає кров до печінки, і вона переносить більшість поживних речовин до печінки після всмоктування їжі в кишечнику. Речовини кишкових мікробів можуть подорожувати разом із поживними речовинами з їжі, щоб активувати імунні клітини, які викликають запалення. Таким чином, елементи кишкового мікробіому можуть викликати захворювання печінки, включаючи жирову хворобу печінки та фіброз печінки, при яких у печінці утворюється рубцева тканина.
Рендольф зацікавився цією темою завдяки співпраці з двома хірургами Вашингтонського університету: Емілі Дж. Онуфер, доктором медичних наук, хірургічним ординатором, і Бредом В. Ворнером, доктором медичних наук, доктором медичних наук Джессі Л. Тернбергом, заслуженим професором дитячої хірургії та зав. хірург дитячої лікарні Сент-Луїса, обидва співавтори дослідження. У деяких недоношених немовлят розвивається небезпечний для життя стан, який називається некротичним ентероколітом, запаленням кишечника, яке може вимагати хірургічного видалення частини кишечника. Навіть після успішної операції на кишечнику у таких немовлят часто розвивається захворювання печінки, і Онуфер і Ворнер хотіли зрозуміти, чому.
«Вони вивчали цю проблему на мишачій моделі захворювання: вони видаляють частину тонкої кишки у мишей і вивчають фіброз печінки, який виникає», — сказав Рендолф. «У літературі були натяки на те, що HDL може перешкоджати виявленню ліпополісахариду імунними клітинами і що рецептор ліпополісахариду може бути пов’язаний із захворюванням печінки після операції на кишечнику.
«Однак ніхто не думав, що ЛПВЩ буде переміщатися безпосередньо з кишечника в печінку, для чого потрібно, щоб він потрапляв у ворітну вену», - сказала вона. «В інших тканинах ЛПВЩ виходить через інший тип судин, які називаються лімфатичними судинами, які в кишечнику не з’єднуються з печінкою. У нашій лабораторії є дуже гарний інструмент, який дозволяє нам освітлювати різні органи та відстежувати ЛПВЩ у цьому органі. Отже, ми хотіли пролити світло на кишечник і побачити, як ЛПВЩ виходить і куди він йде звідти. Ось як ми показали, що HDL3 виходить лише через ворітну вену, щоб потрапити безпосередньо до печінки».
Коли HDL3 здійснює цю коротку подорож по ворітній вені, він зв’язується з білком під назвою LBP — білок, що зв’язує ліпополісахариди, — який зв’язується з шкідливим ліпополісахаридом. Коли шкідливий ліпополісахарид зв'язується з цим комплексом, він блокується від активації імунних клітин, які називаються клітинами Купфера. Це макрофаги, які знаходяться в печінці і, будучи активованими ліпополісахаридом, можуть викликати запалення печінки.
Будучи комплексом білків і жирів, HDL3 використовує своє партнерство з LBP для зв’язування з ліпополісахаридом. Коли LBP є частиною комплексу HDL3, він перешкоджає шкідливій бактеріальній молекулі активувати клітини Купфера печінки та індукувати запалення, згідно з експериментами, проведеними першим автором Yong-Hyun Han, PhD, коли він був дослідником у лабораторії Рендолфа. Зараз Хан працює на факультеті Національного університету Канвон у Південній Кореї.
«Ми вважаємо, що LBP, лише зв’язаний з HDL3, фізично стоїть на шляху, тому ліпополісахариди не можуть активувати запальні імунні клітини», – сказав Хан. «HDL3, по суті, приховує шкідливу молекулу. Однак, якщо LBP зв’язується з ліпополісахаридом, а HDL3 відсутній, LBP не може заважати цьому. Без HDL3 LBP спровокує сильніше запалення».
Дослідники показали, що пошкодження печінки гірше, коли HDL3 з кишечника знижується, наприклад, у результаті хірургічного видалення частини кишечника.
«Операція, здається, викликає дві проблеми», — сказав Рендолф. «Коротший кишечник означає, що він виробляє менше ЛПВЩ3, а сама операція призводить до пошкодження кишечника, що дозволяє більшій кількості ліпополісахаридів перелитися в портальну кров. Коли ви видаляєте частину кишечника, яка виробляє найбільше HDL3, ви отримуєте найгірший результат для печінки. Якщо у вас є миша, яка генетично не може виробляти HDL3, запалення печінки також погіршується. Ми також хотіли побачити, чи ця динаміка присутня в інших формах кишкових ушкоджень, тому ми розглянули мишачі моделі дієти з високим вмістом жиру та алкогольної хвороби печінки».
У всіх цих моделях пошкодження кишечника дослідники виявили, що HDL3 був захисним, зв’язуючись з додатковим ліпополісахаридом, що виділяється з ушкодженого кишечника, і блокував його запальні ефекти в печінці.
Крім того, дослідники показали, що ті самі захисні молекулярні комплекси присутні в зразках крові людини, що свідчить про те, що подібний механізм присутній у людей. Вони також використовували лікарську сполуку для підвищення HDL3 у кишечнику мишей і виявили, що вона захищає від різних видів пошкоджень печінки. Хоча препарат доступний лише для досліджень на тваринах, дослідження розкриває нові можливості для лікування або профілактики захворювань печінки, незалежно від того, чи є вони спричиненими пошкодженням кишечника, спричиненими дієтами з високим вмістом жиру, надмірним вживанням алкоголю чи фізичними травмами, такими як операція.
«Ми сподіваємося, що HDL3 може служити мішенню в майбутніх методах лікування захворювань печінки», — сказав Рендолф. «Ми продовжуємо наші дослідження, щоб краще зрозуміти деталі цього унікального процесу».
Довідка: «Ентерально отримані ліпопротеїни високої щільності стримують пошкодження печінки через ворітну вену» Йонг-Хюн Хан, Емілі Дж. Онуфер, Лі-Хао Хуанг, Роберт В. Спрунг, В. Шон Девідсон, Рафаель С. Чепєлевскі, Мері Волтманн , Мері Г. Сорсі-Томас, Бред В. Ворнер і Гвендалін Дж. Рендольф, 23 липня 2021 р., наука.
DOI: 10.1126/science.abe6729
Ця робота була підтримана Національним інститутом здоров’я (NIH), номери грантів R01DK119147, AI0499653, T32DK077653, RO1HL127649 і HL138908; добавка для основного опікуна, частково підтримана Національним дослідницьким фондом Кореї, номер 2021R1C1C1004023; нагорода Американської кардіологічної асоціації за розвиток кар’єри, номер AHA:1 8CDA34110273; і Лоуренс К. Пакула, доктор медичних наук, дослідницька стипендія IBD. Подальшу підтримку основного закладу надав Основний центр досліджень захворювань травної системи Вашингтонського університету, номер гранту P30 DK052574; Центр клітинної візуалізації Вашингтонського університету (WUCCI) Інституту дитячих відкриттів Вашингтонського університету, номери CDI-CORE-2015-505 і CDI-CORE-2019-813; Фонд єврейської лікарні Барнса для спільного ресурсу протеоміки Вашингтонського університету, грант № 3770; Інститутом клінічних і трансляційних наук WU, номер гранту NCATS UL1 TR000448; дослідницький ресурс мас-спектрометрії, номери грантів NIGMS P41 GM103422 і R24GM136766; Siteman Comprehensive Cancer Center, номер гранту NCI P30 CA091842; Genome Technology Access Center за грантом NCI Cancer Center, номер P30 CA91842 та грантом ICTS/CTSA за номером UL1TR002345 від Національного центру дослідницьких ресурсів.
