Незвичайні скупчення на нейронах — це «гарячі точки», які сигналізують про кальцій, які активують транскрипцію генів, дозволяючи нейронам виробляти важливі білки.
Протягом 30 років таємничі скупчення білків, знайдені на тілі клітини нейронів гіпокампу, частини мозку, як інтригували, так і збивали з пантелику Джеймса Триммера.
Тепер відомий професор фізіології та мембранної біології Медичної школи Каліфорнійського університету в Девісі може нарешті отримати відповідь. У новому дослідженні, опублікованому в PNASТріммер і його колеги виявили, що ці білкові кластери є «гарячими точками» в нейроні, які передають сигнали кальцію, які відіграють вирішальну роль в активації транскрипції генів.
Транскрипція дозволяє частинам нейрона ДНК бути «транскрибованим» у пасма РНК які потім використовуються для створення білків, необхідних клітині.
Структури, виявлені у багатьох тварин
Лабораторія Триммера вивчає загадкові скупчення у мишей, але вони існують у безхребетних і всіх хребетних, включаючи людей. Триммер вважає, що на одному нейроні може бути від 50 до 100 таких великих кластерів.
Він і його колеги знали, що кластери утворені білком, який пропускає іони калію через мембрани (калієвий канал). Вони також знали, що ці кластери містять певний тип кальцієвих каналів. Кальцієві канали дозволяють кальцію проникати в клітини, де він викликає різноманітні фізіологічні реакції залежно від типу клітини.
Дослідники з лабораторії Trimmer в Медичній школі Каліфорнійського університету в Девісі виявили, що таємничі скупчення білків, знайдені на нейронах, є «гарячими точками», які сигналізують про кальцій, які активують транскрипцію генів, дозволяючи нейронам виробляти важливі білки. Відкриття може допомогти сформувати нові дослідження ролі «гарячих точок» у роботі мозку та потенційно призвести до нових класів терапевтичних засобів.
«Наявність цих кластерів у нейронах є висококонсервативною», — сказав Триммер. Високо збережені ознаки відносно незмінні в еволюційних часових масштабах, що свідчить про те, що вони мають важливу функціональну властивість у цих дуже різних типів тварин.
Гіпокамп, одна з областей мозку, де розташовані кластери нейронів, відіграє важливу роль у навчанні та пам’яті. Дослідники знали, що порушення роботи цих кластерів — наприклад, внаслідок генетичних мутацій у калієвих каналах — призводить до серйозних неврологічних розладів. Але незрозуміло чому.
«Нам давно відомі функції інших типів кластерів іонних каналів, наприклад, у синапсах. Однак не було відомої ролі, яку ці набагато більші структури на тілі клітини відігравали у фізіології нейрона», – сказав Триммер.
«Багато досліджень зосереджено на передачі сигналів кальцію в дендритах. Тепер ми розуміємо набагато більше про значення передачі сигналів у цих конкретних місцях на тілі клітини нейрона». — Ніколас С. В’єрра
Експериментуйте заповнені кальцієві канали з «приманками»
Експеримент, який виявив функцію нейронних кластерів, був розроблений Ніколасом С. Вієрра, докторантом лабораторії Триммера і провідним автором дослідження.
«Ми розробили підхід, який дозволяє від’єднати кальцієвий канал від кластерів калієвих каналів у нейронах. Ключовим висновком було те, що це лікування блокувало експресію генів, викликану кальцієм. Це говорить про те, що партнерство кальцієвих і калієвих каналів у цих кластерах є важливим для функціонування нейронів», – сказав В’єрра.
Для свого експерименту дослідники по суті «обдурили» кальцієві канали в цих кластерах, заповнивши нейрони фрагментами приманок калієвих каналів. Коли кальцієві канали захоплювалися приманками замість справжніх калієвих каналів, вони відпадали від скупчень.
В результаті був інактивований процес, відомий як сполучення збудження-транскрипція, який пов’язує зміни електричної активності нейронів зі змінами експресії генів.
«Існує багато різних кальцієвих каналів, але певний тип кальцієвих каналів, знайдений у цих кластерах, необхідний для перетворення змін електричної активності в зміни експресії генів», — сказав Тріммер. «Ми виявили, що якщо ви втручаєтеся в сигнальні білки кальцію, розташовані в цих незвичайних кластерах, ви в основному усуваєте зв’язок збудження-транскрипція, яка має вирішальне значення для навчання, пам’яті та інших форм пластичності нейронів».
Триммер і В'єрра сподіваються, що їхні висновки відкриють нові шляхи досліджень.
«Багато досліджень було зосереджено на передачі сигналів кальцію в дендритах – місцях, де нейрони отримують сигнали від інших нейронів. Передача сигналів кальцію в клітинному тілі нейронів приділяється менше уваги", - сказав В'єрра. «Тепер ми розуміємо набагато більше про значення передачі сигналів у цих конкретних місцях на тілі клітини нейрона».
«Ми лише на початку розуміння значення цієї сигналізації, але ці нові результати можуть надати інформацію, яка може сформувати нове дослідження його ролі у функції мозку і, можливо, в кінцевому підсумку на розробку нових класів терапевтичних засобів», – сказав Тріммер.
Посилання: «Регуляція зв'язку нейронального збудження-транскрипції шляхом Kv2.1-індукованого кластеризації соматичного L-типу Ca2+ канали на розв’язках ER-PM» Ніколас С. В’єрра, Саманта К. О’Двайєр, Коллін Мацумото, Л. Фернандо Сантана та Джеймс С. Триммер, 8 листопада 2021 р., Праці Національної академії наук.
DOI: 10.1073 / pnas.2110094118
Додатковими авторами дослідження є Саманта К. О'Двайєр, Коллін Мацумото та Л. Фернандо Сантана, кафедра фізіології та мембранної біології Медичної школи Девіса.
Це дослідження фінансувалося нагородами Національного інституту здоров’я.
