Vandag rapporteer wetenskaplikes 'n nie-hormonale manlike voorbehoedmiddel wat effektief swangerskap by muise voorkom, sonder ooglopende newe-effekte. Vroue het baie keuses vir geboortebeperking, wat wissel van pille tot pleisters tot intrauteriene toestelle, en deels as gevolg daarvan dra hulle die meeste van die las om swangerskap te voorkom. Maar mans se geboortebeperkingsopsies - en dus verantwoordelikhede - kan binnekort uitbrei.
Die navorsers het hul resultate hierdie week by die lentevergadering van die American Chemical Society (ACS) aangebied. ACS Lente 2022 is 'n hibriede vergadering wat 20-24 Maart virtueel en persoonlik gehou is, met toegang op aanvraag beskikbaar 21 Maart - 8 April. Die vergadering bevat meer as 12,000 XNUMX aanbiedings oor 'n wye verskeidenheid wetenskaplike onderwerpe.
Tans het mans net twee effektiewe opsies vir geboortebeperking: manlike kondome en vasektomie. Kondome is egter slegs eenmalig en is geneig tot mislukking. In teenstelling hiermee word vasektomie - 'n chirurgiese prosedure - as 'n permanente vorm van manlike sterilisasie beskou. Alhoewel vasektomies soms omgekeer kan word, is die omkeeroperasie duur en nie altyd suksesvol nie. Daarom benodig mans 'n doeltreffende, langdurige maar omkeerbare voorbehoedmiddel, soortgelyk aan die geboortebeperkingspil vir vroue.
"Wetenskaplikes probeer al dekades lank om 'n effektiewe manlike orale voorbehoedmiddel te ontwikkel, maar daar is steeds geen goedgekeurde pille op die mark nie," sê Md Abdullah Al Noman, wat die werk by die vergadering aanbied. Die meeste verbindings wat tans kliniese proewe ondergaan, teiken die manlike geslagshormoon testosteroon, wat kan lei tot newe-effekte soos gewigstoename, depressie en verhoogde lae-digtheid lipoproteïen (bekend as LDL) cholesterolvlakke. "Ons wou 'n nie-hormonale manlike voorbehoedmiddel ontwikkel om hierdie newe-effekte te vermy," sê Noman, 'n gegradueerde student in die laboratorium van Gunda Georg, Ph.D., aan die Universiteit van Minnesota.
Om hul nie-hormonale manlike voorbehoedmiddel te ontwikkel, het die navorsers 'n proteïen genaamd die retinoïed geteiken suur alfa-reseptor (RAR-a). Hierdie proteïen is een van 'n familie van drie kernreseptore wat retinoïensuur bind, 'n vorm van vitamien A wat belangrike rolle speel in selgroei, differensiasie (insluitend spermvorming) en embrioniese ontwikkeling. Om die RAR-a-geen in manlike muise uit te slaan, maak hulle steriel, sonder enige ooglopende newe-effekte. Ander wetenskaplikes het 'n orale verbinding ontwikkel wat al drie lede van die RAR-familie (RAR-a, -ß en -?) inhibeer en omkeerbare steriliteit by manlike muise veroorsaak, maar Georg se span en hul voortplantingsbiologie medewerkers wou 'n middel vind wat spesifiek vir RAR-a en dus minder geneig om newe-effekte te veroorsaak.
Die navorsers het dus kristalstrukture van RAR-a, -ß en -? gebind aan retinoïensuur, wat strukturele verskille identifiseer in die manier waarop die drie reseptore aan hul gemeenskaplike ligand bind. Met hierdie inligting het hulle ongeveer 100 verbindings ontwerp en gesintetiseer en hul vermoë om RAR-a selektief in selle te inhibeer, geëvalueer. Hulle het 'n verbinding geïdentifiseer, wat YCT529 genoem is, wat RAR-a byna 500 keer sterker geïnhibeer het as RAR-ß en -?. Wanneer dit vir 4 weke mondelings aan manlike muise gegee is, het YCT529 spermtellings dramaties verminder en was dit 99% effektief in die voorkoming van swangerskap, sonder enige waarneembare newe-effekte. Die muise kon weer kleintjies verwek 4-6 weke nadat hulle opgehou het om die verbinding te ontvang.
Volgens Georg sal YCT529 in die derde of vierde kwartaal van 2022 in menslike kliniese proewe begin toets. “Omdat dit moeilik kan wees om te voorspel of 'n verbinding wat goed lyk in dierestudies ook in menslike proewe sal uitbrei, is ons tans ondersoek ook ander verbindings,” sê sy. Om hierdie volgende-generasie verbindings te identifiseer, is die navorsers besig om beide die bestaande verbinding te verander en nuwe strukturele steiers te toets. Hulle hoop dat hul pogings uiteindelik die ontwykende mondelinge manlike voorbehoedmiddel tot uitvoering sal bring.
Die navorsers erken ondersteuning en befondsing van die National Institutes of Health en die Manlike Voorbehoed-inisiatief. Georg is 'n konsultant by YourChoice Therapeutics.
Titel
Ontwikkeling van selektiewe RARa-antagoniste as manlike voorbehoedmiddels
Abstract
Die soeke na 'n effektiewe manlike voorbehoedmiddel het dekades gelede begin met geen goedgekeurde pille tot op datum nie. Verbindings wat kliniese proewe ondergaan, is almal gerig op manlike geslagshormoon testosteroon wat kan lei tot hormonale newe-effekte soos gewigstoename, depressie, verhoogde lae-digtheid lipoproteïene, ens. Ons poging het gefokus op die ontwikkeling van 'n nie-hormonale manlike voorbehoedmiddel om die hormonale kant te vermy effekte. Vitamien A is lank reeds bekend as noodsaaklik vir manlike vrugbaarheid en vitamien A-tekorte dieet veroorsaak soogdier manlike steriliteit. Een spesifieke reseptor van vitamien A-metaboliet retinoïensuur (RARa) word bekragtig as die teiken vir manlike voorbehoeding deur geen-uitklop-studies. Ook orale toediening pan-RAR antagonis BMS-189453 wat die aktiwiteit van RAR a, ß en ? lei tot omkeerbare steriliteit by manlike muise. Die uitskakeling van RAR-alfa en behandeling met 'n pan-RAR-antagonis het geen beduidende newe-effekte by muise gehad nie. Ons het daarna gestreef om 'n selektiewe RARa-antagonis te ontwikkel as 'n veilige, effektiewe en omkeerbare manlike voorbehoedmiddel met geen buite-teiken-effekte op RARß en RAR? nie. Gebaseer op die gepubliseerde kristalstrukture van RARa-ligandkompleks sowel as strukture wat deur ons toegelig is, het ons dit beoog om die strukturele verskille tussen RARa, ß en ? ligand-bindende domein om RARa selektiwiteit te bereik. Die strukturele verskille tussen RARa gebind aan die agonis en die antagonis het ook die ontwerp van volle antagoniste vergemaklik. Met behulp van al die strukturele inligting het ons ongeveer 100 verbindings ontwerp en gesintetiseer en RARa-antagonis-aktiwiteit en -selektiwiteit geëvalueer deur 'n lusiferase-verslaggewer-seltoets te gebruik. Ons het verskeie antagoniste met enkelsyfer nanomolêre IC verkry50 waardes vir RARa met uitstekende selektiwiteit oor RARß en RAR?. Een RARa-selektiewe antagonis het goeie orale biobeskikbaarheid en gewenste farmakokinetiese eienskappe in muise getoon, en met orale toediening het dit volledige inhibisie van embriovorming in paringstudies getoon. Modifikasie van aktiewe verbindings is aan die gang om addisionele kragtige en selektiewe inhibeerders met goeie farmakodinamiese en farmakokinetiese eienskappe te verkry.
