Células de cáncer de colon humano. Crédito: Annie Cavanagh
Un nuevo fármaco se ha mostrado prometedor para frenar el crecimiento de tumores entre algunos pacientes con cáncer de intestino, según los nuevos hallazgos de un importante ensayo realizado por investigadores de la UCL en colaboración con las universidades de Oxford, Leeds y Cardiff.
Los resultados del ensayo FOCUS4-C, que fue financiado por Cancer Research UK, el Programa EME, una asociación de MRC/NIHR, y AstraZeneca, se presentaron en la Sociedad Europea de Oncología Médica y se publicaron en el Journal of Clinical Oncology. El ensayo analizó si un fármaco llamado adavosertib, tomado en forma de píldora diaria, podría retrasar el crecimiento del tumor en pacientes con un subtipo agresivo de cáncer de intestino inoperable que tienen opciones de tratamiento limitadas.
Al comparar a 44 pacientes que tomaron adavosertib con 25 pacientes que no lo tomaron, los investigadores encontraron que el fármaco retrasó el crecimiento del tumor en aproximadamente dos meses en promedio y tuvo relativamente pocos efectos secundarios. El fármaco tuvo más efecto en los 31 pacientes con tumores del lado izquierdo/rectal, aumentando la supervivencia general, es decir, los pacientes vivieron más tiempo.
Los investigadores advierten que estos son resultados iniciales y que se necesitan ensayos más grandes para establecer si el fármaco mejora la supervivencia en comparación con el tratamiento estándar. El ensayo probó adavosertib entre pacientes que estaban en un descanso del tratamiento después de la quimioterapia, pero el fármaco podría beneficiar potencialmente a pacientes con otros tipos de cáncer de intestino o junto con tratamientos estándar en otras líneas de terapia.
El subgrupo de pacientes que participó en el ensayo tenía tumores con dos mutaciones comunes, RAS y TP53, que según la hipótesis de los investigadores haría que los tumores fueran más sensibles a los efectos del fármaco. Alrededor de un tercio de todos los pacientes con cáncer colorrectal tienen tumores con estas dos mutaciones.
El cáncer de intestino es el cuarto cáncer más común en el Reino Unido y la segunda causa de muerte por cáncer. Más de 42,000 personas son diagnosticadas con cáncer de intestino cada año en el Reino Unido.
La autora principal, la Dra. Jenny Seligmann, de la Universidad de Leeds, dijo: “Estos resultados muestran signos prometedores de que el adavosertib puede ser eficaz para retrasar el nuevo crecimiento del cáncer de intestino en algunos pacientes y es bien tolerado. Los hallazgos son particularmente alentadores ya que el subconjunto de pacientes involucrados representa un tercio de todos los pacientes con cáncer de intestino y, mientras que otros pacientes tienen tratamientos desarrollados específicamente para sus tipos de tumores, este grupo actualmente tiene opciones de tratamiento muy limitadas”.
Los hallazgos provienen de una parte de un gran ensayo colaborativo del Reino Unido llamado FOCUS4 que tenía como objetivo investigar las mejores formas de ayudar a las personas con cáncer de intestino inoperable que ya habían recibido quimioterapia.
Más de 1,400 personas con cáncer de intestino participaron en el programa de prueba FOCUS4. Se analizaron muestras de sangre y tumores y algunos de los inscritos participaron en ensayos controlados aleatorios adicionales que probaron nuevos medicamentos en personas cuyo cáncer tenía cambios químicos particulares que sugerían que esos medicamentos podrían ser efectivos.
La coautora, la profesora Louise Brown (Unidad de Ensayos Clínicos de MRC en UCL), líder estadística del ensayo FOCUS4, dijo: "Nuestro ensayo en todo el Reino Unido es el primero en el mundo en investigar tratamientos potenciales para el cáncer de intestino al estratificar grupos de pacientes según el composición química de sus tumores. Esto nos permitió probar varios enfoques nuevos al mismo tiempo, lo que es una forma más eficiente de probar tratamientos. Los resultados del grupo de adavosertib del ensayo son potencialmente importantes y representan un rayo de esperanza para los pacientes de este grupo”.
Adavosertib mata las células cancerosas al inhibir la WEE1, una proteína que ayuda a regular el proceso de división celular en el tumor al garantizar que cualquier ADN el daño se repara antes de que las células se dividan.
Los investigadores creían que los tumores con las mutaciones RAS y TP53 serían particularmente sensibles a esta forma de ataque, ya que estas mutaciones ya han puesto bajo estrés el proceso de replicación celular.
El investigador principal de FOCUS4, el profesor Tim Maughan, del Universidad de Oxford, dijo: “Los inhibidores de WEE1 se dirigen al proceso de reparación del ADN en las células tumorales. Se usa una estrategia similar para tratar algunos cánceres de ovario y de mama con medicamentos llamados inhibidores de PARP. Sin embargo, esta es la primera vez que esta estrategia se utiliza con éxito para tratar el cáncer de colon”.
Los efectos secundarios del medicamento incluyeron fatiga, diarrea, neutropenia (que involucra niveles bajos de glóbulos blancos llamados neutrófilos) y náuseas, pero ninguno de estos ocurrió en más del 11% de los pacientes.
Un segundo estudio nuevo de una parte separada del ensayo FOCUS4 llamado FOCUS4-N, también publicado en la Journal of Clinical Oncology, analizó los resultados entre los pacientes que tuvieron una interrupción completa del tratamiento después de la quimioterapia y los comparó con los resultados entre los que continuaron con la quimioterapia usando una tableta más simple llamada capecitabina.
Los investigadores encontraron que, entre los que tuvieron un descanso completo, el cáncer comenzó a crecer un poco antes que en los que continuaron con la terapia de mantenimiento, pero esa terapia de mantenimiento no condujo a un aumento en el tiempo de vida de las personas.
El autor principal, el profesor Richard Adams, de la Universidad de Cardiff, dijo: "Los hallazgos ayudarán a informar las discusiones entre pacientes y médicos sobre las opciones de tratamiento al final de los cuatro meses de terapia, es decir, si permanecer en quimioterapia oral a largo plazo o tener una interrupción completa en el tratamiento, brindando a los pacientes un mejor control de su manejo del cáncer”.
Michelle Mitchell, directora ejecutiva de Cancer Research UK, dijo: "Si bien este ensayo se estableció para explorar un nuevo medicamento que podría ayudar a retrasar el regreso del cáncer de intestino en pacientes que están en un descanso de quimioterapia, abrió la posibilidad de que adavosertib también podría usarse en pacientes con cáncer de intestino que tienen opciones de tratamiento limitadas.
“Los nuevos tratamientos para este grupo de personas tienen el potencial de cambiar la vida y esperamos ver la próxima etapa de esta investigación”.
El profesor Nick Lemoine, director médico de NIHR Clinical Research Network, dijo: “La definición de los cambios moleculares clave que provocan el cáncer de un individuo en particular permitirá que el paciente adecuado reciba el fármaco adecuado en el momento adecuado. Los primeros resultados de este ensayo para pacientes con cáncer de colon sugieren que la detección de cambios en dos genes podría permitir la selección para un tratamiento activo con un fármaco bien tolerado administrado por vía oral. Los ensayos clínicos como FOCUS4 permiten que se prueben múltiples medicamentos en brazos paralelos del estudio, lo que acelera el tiempo para generar evidencia convincente para su uso en la práctica de rutina del NHS en el futuro”.
Referencia: "La inhibición de WEE1 es efectiva en el cáncer colorrectal metastásico mutante en TP53 y RAS: un ensayo aleatorizado (FOCUS4-C) que compara adavosertib (AZD1775) con monitoreo activo" por Jenny F. Seligmann, MD; David J. Fisher, MSc; Louise C. Brown, PhD; Richard A. Adams, MD, MBBS; Janet Graham, PhD, MBChB; Philip Quirke, PhD; Susan D. Richman, PhD; Rachel mayordomo, PhD; Doctor Enric Domingo; Andrew Blake, MSc; Emma Yates, Maestría en Ciencias; Michael Braun, doctorado, MBChB; Fiona Collinson, MD; Rob Jones, doctorado; Ewan Brown, doctorado; Emma de Winton, MBBS; Timothy C. Humphrey, Doctor en Filosofía; Mahesh Parmar, PhD; Dr. Richard Kaplan, Doctor en Medicina; Richard H. Wilson, PhD; Mateo Seymour, MD; y Timothy S. Maughan, MD en nombre de los investigadores del ensayo FOCUS4, 18 de septiembre de 2021, Journal of Clinical Oncology.
DOI: 10.1200/JCO.21.01435
El ensayo FOCUS4 está financiado por el Programa EME, una asociación de MRC/NIHR, y Cancer Research UK y está dirigido por la Unidad de Ensayos Clínicos de MRC en UCL en colaboración con la Universidad de Oxford, la Universidad de Leeds y la Universidad de Cardiff.
