Los grupos inusuales de neuronas son "puntos calientes" de señalización de calcio que activan la transcripción de genes, lo que permite que las neuronas produzcan proteínas cruciales.
Durante 30 años, misteriosos grupos de proteínas encontrados en el cuerpo celular de las neuronas del hipocampo, una parte del cerebro, intrigaron y desconcertaron a James Trimmer.
Ahora, el distinguido profesor de fisiología y biología de membranas de la Facultad de Medicina de UC Davis finalmente puede tener una respuesta. En un nuevo estudio publicado en PNAS, Trimmer y sus colegas revelan que estos grupos de proteínas son "puntos calientes" de señalización de calcio en la neurona que desempeñan un papel crucial en la activación de la transcripción de genes.
La transcripción permite que porciones de la neurona ADN para ser "transcrito" en hebras de moléculas de ARN que luego se utilizan para crear las proteínas que necesita la célula.
Estructuras que se encuentran en muchos animales.
El laboratorio de Trimmer estudia los enigmáticos grupos en ratones, pero existen en invertebrados y todos los vertebrados, incluidos los humanos. Trimmer estima que puede haber entre 50 y 100 de estos grandes grupos en una sola neurona.
Él y sus colegas sabían que los grupos están formados por una proteína que pasa iones de potasio a través de membranas (un canal de potasio). También sabían que estos grupos contienen un tipo particular de canal de calcio. Los canales de calcio permiten que el calcio ingrese a las células, donde desencadena una variedad de respuestas fisiológicas según el tipo de célula.
Investigadores del Trimmer Lab de la Facultad de Medicina de UC Davis han descubierto que los misteriosos grupos de proteínas que se encuentran en las neuronas son "puntos calientes" de señalización de calcio que activan la transcripción de genes, lo que permite que las neuronas produzcan proteínas cruciales. El descubrimiento puede ayudar a dar forma a una nueva investigación sobre el papel de los "puntos calientes" en la función cerebral y potencialmente conducir a nuevas clases de terapias.
"La presencia de estos grupos en neuronas está muy conservada", dijo Trimmer. Las características altamente conservadas se mantienen relativamente sin cambios a lo largo de escalas de tiempo evolutivas, lo que sugiere que tienen una propiedad funcional importante en estos tipos de animales tan diferentes.
El hipocampo, una región del cerebro donde se encuentran los grupos de neuronas, juega un papel importante en el aprendizaje y la memoria. Los investigadores sabían que la interrupción de estos grupos, por ejemplo, por mutaciones genéticas en el canal de potasio, da como resultado trastornos neurológicos graves. Pero no estaba claro por qué.
“Conocemos la función de otros tipos de grupos de canales iónicos, por ejemplo, los de las sinapsis, desde hace mucho tiempo. Sin embargo, no se conocía el papel que estas estructuras mucho más grandes del cuerpo celular desempeñaban en la fisiología de la neurona ”, dijo Trimmer.
“Mucha investigación se ha centrado en la señalización del calcio en las dendritas. Ahora entendemos mucho más sobre la importancia de la señalización en estos sitios específicos del cuerpo celular de la neurona ". - Nicolás C. Vierra
Experimente los canales de calcio inundados con "señuelos"
El experimento que reveló la función de los grupos neuronales fue diseñado por Nicholas C. Vierra, investigador postdoctoral en el laboratorio de Trimmer y autor principal del estudio.
“Desarrollamos un enfoque que nos permitió desacoplar el canal de calcio de los grupos de canales de potasio en las neuronas. Un hallazgo clave fue que este tratamiento bloqueó la expresión génica activada por calcio. Esto sugiere que la asociación entre el canal de calcio y el canal de potasio en estos grupos es importante para la función neuronal ”, dijo Vierra.
Para su experimento, los investigadores esencialmente "engañaron" a los canales de calcio en estos grupos al inundar las neuronas con fragmentos de canal de potasio señuelo. Cuando los canales de calcio se agarraron a los señuelos en lugar de a los canales de potasio reales, se separaron de los grupos.
Como resultado, se inactivó el proceso conocido como acoplamiento de excitación-transcripción, que vincula los cambios en la actividad eléctrica neuronal con los cambios en la expresión génica.
"Hay muchos canales de calcio diferentes, pero el tipo particular de canal de calcio que se encuentra en estos grupos es necesario para convertir los cambios en la actividad eléctrica en cambios en la expresión génica", dijo Trimmer. "Descubrimos que si interfieres con las proteínas de señalización de calcio ubicadas en estos grupos inusuales, básicamente eliminas el acoplamiento excitación-transcripción, que es fundamental para el aprendizaje, la memoria y otras formas de plasticidad neuronal".
Trimmer y Vierra esperan que sus hallazgos abran nuevas vías de investigación.
“Mucha investigación se ha centrado en la señalización del calcio en las dendritas, los sitios donde las neuronas reciben señales de otras neuronas. La señalización de calcio en el cuerpo celular de las neuronas ha recibido menos atención ”, dijo Vierra. "Ahora comprendemos mucho más sobre la importancia de la señalización en estos sitios específicos del cuerpo celular de la neurona".
“Estamos apenas comenzando a comprender la importancia de esta señalización, pero estos nuevos resultados pueden proporcionar información que podría dar forma a nuevas investigaciones sobre su papel en la función cerebral y quizás eventualmente en el desarrollo de nuevas clases de terapias”, dijo Trimmer.
Referencia: “Regulación del acoplamiento de excitación neuronal-transcripción por agrupamiento inducido por Kv2.1 de Ca somático de tipo L2+ canales en las uniones ER-PM ”por Nicholas C. Vierra, Samantha C. O'Dwyer, Collin Matsumoto, L. Fernando Santana y James S. Trimmer, 8 de noviembre de 2021, Actas de la Academia Nacional de Ciencias.
DOI: 10.1073 / pnas.2110094118
Los autores adicionales del estudio incluyen a Samantha C. O'Dwyer, Collin Matsumoto y L. Fernando Santana, Departamento de Fisiología y Biología de Membranas, Facultad de Medicina de UC Davis.
Esta investigación fue financiada por premios de los Institutos Nacionales de Salud.
