O artigo fornece uma nova técnica para melhorar e alterar a função das proteínas.
A função proteica melhorada abre as portas para novas possibilidades de desenvolvimento de medicamentos.
Maurice Michel, professor assistente do Departamento de Oncologia-Patologia do Karolinska Institutet. Crédito: Stefan Zimmerman
Em artigo publicado na revista Ciência, cientistas da Suécia Karolinska Institutet e SciLifeLab revelam como eles foram capazes de aumentar a capacidade de uma proteína de reparar DNA danos ao mesmo tempo que cria uma nova função de proteína. A técnica inovadora dos pesquisadores pode resultar em melhores tratamentos para doenças relacionadas ao estresse oxidativo, como câncer, A doença de Alzheimer, e doenças pulmonares, mas eles acham que tem ainda mais potencial.
Encontrar certas proteínas patogênicas e desenvolver medicamentos que inibam essas proteínas tem sido a base do processo de desenvolvimento de medicamentos. No entanto, muitas doenças são causadas por uma redução ou perda da função da proteína, que não pode ser especificamente direcionada por inibidores.
Inspirado por uma descoberta vencedora do Prêmio Nobel
No estudo atual, cientistas do Karolinska Institutet melhoraram a função da proteína OGG1, uma enzima que corrige o dano oxidativo do DNA e está ligada ao envelhecimento e distúrbios, incluindo doença de Alzheimer, câncer, obesidade, doenças cardiovasculares, distúrbios autoimunes e doenças pulmonares.
A equipe usou uma técnica chamada organocatalysis, criada por Benjamin List e David WC MacMillan, que receberam o Prêmio Nobel de Química de 2021. O processo baseia-se na descoberta de que pequenas moléculas orgânicas têm a capacidade de funcionar como catalisadores e iniciar processos químicos sem se tornar um componente do resultado final.
Os pesquisadores examinaram como essas moléculas catalisadoras, descritas anteriormente por outros, se ligam à OGG1 e afetam sua função nas células. Uma das moléculas provou ser de particular interesse.
Dez vezes mais eficaz
“Quando introduzimos o catalisador na enzima, a enzima se torna dez vezes mais eficaz na reparação de danos oxidativos no DNA e pode realizar uma nova função de reparo”, diz o primeiro autor do estudo, Maurice Michel, professor assistente do Departamento de Oncologia-Patologia, Karolinska. Instituto
Thomas Helleday, professor do Departamento de Oncologia-Patologia do Karolinska Institutet. Crédito: Stefan Zimmerman
O catalisador possibilitou que a enzima cortasse o DNA de uma maneira incomum, de modo que não precisa mais de sua proteína regular APE1 para funcionar, mas de outra proteína chamada PNKP1.
Os pesquisadores acreditam que as proteínas OGG1 melhoradas dessa forma podem formar novos medicamentos para doenças nas quais o dano oxidativo está implicado. No entanto, o professor Thomas Helleday do Departamento de Oncologia-Patologia do Karolinska Institutet e o último autor do estudo também vê aplicações mais amplas, onde o conceito de adicionar uma pequena molécula catalisadora a uma proteína é usado para melhorar e alterar outras proteínas também.
Novas funções de proteínas são geradas
“Acreditamos que esta tecnologia poderia instigar uma mudança de paradigma na indústria farmacêutica, por meio da qual novas funções de proteínas são geradas em vez de serem suprimidas por inibidores”, diz Thomas Helleday. “Mas a técnica não se limita às drogas. As aplicações são virtualmente ilimitadas.”
Referência: “A ativação de pequenas moléculas de OGG1 aumenta o reparo de danos oxidativos ao DNA ganhando uma nova função” por Maurice Michel, Carlos Benítez-Buelga, Patricia A. Calvo, Bishoy MF Hanna, Oliver Mortusewicz, Geoffrey Masuyer, Jonathan Davies, Olov Wallner Kumar Sanjiv, Julian J. Albers, Sergio Castañeda-Zegarra, Ann-Sofie Jemth, Torkild Visnes, Ana Sastre-Perona, Akhilesh N. Danda, Evert J. Homan, Karthick Marimuthu, Zhao Zhenjun, Celestine N. Chi, Antonio Sarno, Elisée Wiita, Catharina von Nicolai, Anna J. Komor, Varshni Rajagopal, Sarah Müller, Emily C. Hank, Marek Varga, Emma R. Scaletti, Monica Pandey, Stella Karsten, Hanne Haslene-Hox, Simon Loevenich, Petra Marttila, Azita Rasti, Kirill Mamonov, Florian Ortis, Fritz Schömberg, Olga Loseva, Josephine Stewart, Nicholas D'Arcy-Evans, Tobias Koolmeister, Martin Henriksson, Dana Michel, Ana de Ory, Lucia Acero, Oriol Calvete, Martin Scobie, Christian Hertweck, Ivan Vilotijevic, Christina Kalderén, Ana Osorio, Rosario Perona, Alexandr a Stolz, Pål Stenmark, Ulrika Warpman Berglund, Miguel de Vega e Thomas Helleday, 23 de junho de 2022, Ciência.
DOI: 10.1126 / science.abf8980
O estudo foi financiado pelo Conselho Europeu de Pesquisa, Conselho Sueco de Pesquisa, Fundação Crafoord, Sociedade Sueca do Câncer, Fundação Torsten e Ragnar Söderberg e Fundação Dr. Åke Olsson para Pesquisa Hematológica.
Muitos dos pesquisadores envolvidos no estudo estão listados em um pedido de patente sobre inibidores de OGG1 e estão associados à organização que detém a patente. Dois são empregados da Oxcia AB, que licencia a patente, e muitos são acionistas da empresa.
