Большинство млекопитающих, включая человека, имеют два половые хромосомы, X и Y. Обычно от каждого родителя наследуется одна половая хромосома, и они образуют пары XX или XY в каждой клетке тела. Люди с XX хромосомами обычно идентифицируют себя как женщины, а люди с XY хромосомами обычно идентифицируют себя как мужчины. Гены на этих хромосомах играют ключевую роль в развитии и функционировании, в том числе как развивается болезнь сердца.
Прежде чем я стал биомедицинских инженер Изучая, как половые хромосомы влияют на сердце, я узнал об одной любопытной функции Х-хромосом на уроке естествознания в старшей школе. ситцевый кот пример.
Самки трехцветных кошек почти всегда имеют оранжевые и черные пятна на меху, потому что ген, определяющий цвет шерсти, находится в Х-хромосоме. Когда рыжая кошка спаривается с черной кошкой, потомки женского пола, которые обычно наследуют по одной Х-хромосоме от каждого родителя, будут иметь смесь оранжевого и черного меха: одна Х-хромосома кодирует оранжевый мех, а другая кодирует черный мех. По этой причине у самцов кошек, которые обычно имеют одну X- и одну Y-хромосому, сплошная оранжевая или черная шерсть.
Калико и черепаховые кошки имеют разноцветные участки меха, потому что в каждой клетке активирована только одна из двух их Х-хромосом.
Как это половое различие в окраске меха происходит биологически? Как оказалось, клетки с ХХ хромосомами имеют X-инактивация: Х-хромосома одного родителя выключена в одних клетках, а Х-хромосома, унаследованная от другого родителя, выключена в других. В клетках самок трехцветных кошек X-инактивация может привести к пятнам оранжевого и черного меха, если одна Х-хромосома исходит от родителя с оранжевым мехом, а другая Х-хромосома исходит от родителя с черным мехом.
Х-инактивация происходит потому, что таким организмам, как кошки и люди, для нормального функционирования требуется только одна Х-хромосома. Для обеспечения правильного «дозировка», одна из Х-хромосом выключена в каждой клетке. Но некоторые гены инактивированной Х-хромосомы избежать инактивации и оставайтесь включенным. Фактически, до одной трети генов на Х-хромосоме у людей могут избежать инактивации, и считается, что они играют роль в регулирующие здоровье и болезнь.
Поскольку Х-инактивация происходит только у людей с более чем одной Х-хромосомой, такие исследователи, как я, изучали, как гены, которые избегают инактивации на второй Х-хромосоме, влияют на здоровье людей с ХХ-хромосомами. Мы обнаружили, что при определенных условиях клеточный секс может быть в основе дела.
Смена сердца
Одно заболевание, которое частично регулируют гены ускользания Х-хромосомы, - это стеноз аортального клапанасостояние, при котором часть сердца, контролирующая приток крови к остальным частям тела, сжимается и сужается. Это заставляет сердце работать тяжелее, перекачивая кровь, и в конечном итоге может привести к сердечной недостаточности. Подобно человеку, пытающемуся открыть дверь с ржавыми петлями, сердце устает. В настоящее время не существует эффективных препаратов для замедления или купирования симптомов болезни АВС.
Сердцу со стенозом аортального клапана приходится сильнее качать кровь через суженный аортальный клапан к остальным частям тела. Предоставлено: SuneErichsen/Wikimedia Commons, CC BY-SA
В целом исследователи считают половые гормоны половые различия в жесткости клапанной ткани. Конечно, снижение уровня эстрогена в период менопаузы может усугубить сердечный фиброз. Однако исследования сердечно-сосудистых заболеваний у мышей XX и XY показали, что половые различия сохраняются даже после хирургическое иссечение половые органы, вырабатывающие половые гормоны.
Я и моя команда гипотетический что гены, которые избегают X-инактивации, будучи уникальными для людей с XX хромосомами, могут быть причиной этих различий в жесткости клапана. Чтобы проверить эту идею, мы разработали биоинженерные модели ткани клапана, используя гидрогели. Гидрогели имитируют жесткость ткани клапана лучше, чем традиционная среда для чашек Петри, что позволяет нам изучать клетки сердца в среде, которая больше напоминает тело.
Сердечная ткань с XX хромосомами имеет более высокую концентрацию клеток (окрашенных зеленым, с синим ядром), которые способствуют рубцеванию, чем клетки с XY хромосомами. Кредит: Брайан Агуадо, CC BY-NC-ND
Мы обнаружили, что клетки, которые мы выращивали на наших гидрогелевых моделях, были способны воспроизводить половые различия, наблюдаемые в ткани клапана, а именно, клетки клапана с XX хромосомами имели больше рубцов, чем клетки с XY хромосомами. Более того, когда мы уменьшили активность генов, избежавших Х-инактивации, мы смогли уменьшить рубцевание клеток ХХ-хромосомы.
Нашим следующим шагом было использование наших моделей для определения того, какие методы лечения лучше всего подходят для AVS на основе клеточного пола. Мы обнаружили, что клетки клапана XX были менее чувствительны, чем клетки XY, к этим препаратам, нацеленным на гены, способствующие рубцеванию. Однако лекарства, которые специально воздействуют на гены, избегающие X-инактивации, оказывают более сильное влияние на XX-клетки.
Равная забота обо всех
Половые и гендерные различия в сердечно-сосудистых заболеваниях свирепствуют. Например, женщины менее вероятно чем мужчинам, которым назначают сердечно-сосудистые препараты, несмотря на рекомендации руководства, и трансгендеры имеют более высокий уровень сердечных приступов, чем цисгендерные люди.
Наша работа делает еще один шаг к достижению справедливости в разработке медицинских препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Принимая во внимание половые хромосомы, мы с моей командой считаем, что стратегии лечения могут быть оптимизированы для всех, независимо от клеточного «seXX».
Автор Брайан Агуадо, доцент Калифорнийского университета в Сан-Диего.
Эта статья была впервые опубликована в Беседа.
