Сьогодні вчені повідомляють про негормональний чоловічий контрацептив, який ефективно запобігає вагітності у мишей без явних побічних ефектів. Жінки мають багато варіантів для контролю над народжуваністю, починаючи від таблеток і пластирів до внутрішньоматкових спіралей, і частково в результаті вони несуть більшу частину тягаря запобігання вагітності. Але варіанти контролю народжуваності для чоловіків — і, отже, відповідальність — незабаром можуть розширитися.
Дослідники представили свої результати цього тижня на весняній зустрічі Американського хімічного товариства (ACS). ACS Spring 2022 — це змішана зустріч, яка проходила віртуально та особисто 20-24 березня, а доступ на вимогу був доступний з 21 березня по 8 квітня. На нараді представлено понад 12,000 XNUMX презентацій з широкого кола наукових тем.
Наразі у чоловіків є лише два ефективних варіанти контролю народжуваності: чоловічі презервативи та вазектомія. Однак презервативи є одноразовими і схильні до виходу з ладу. Навпаки, вазектомія — хірургічна процедура — вважається постійною формою чоловічої стерилізації. Хоча вазектомії іноді можна скасувати, операція по звороту є дорогою і не завжди успішною. Тому чоловікам потрібен ефективний, тривалий, але зворотний контрацептив, подібний до протизаплідних таблеток для жінок.
«Вчені десятиліттями намагалися розробити ефективний чоловічий оральний контрацептив, але на ринку досі немає схвалених таблеток», – говорить доктор Абдулла Аль Номан, який представляє роботу на зустрічі. Більшість сполук, які зараз проходять клінічні випробування, націлені на чоловічий статевий гормон тестостерон, що може призвести до таких побічних ефектів, як збільшення ваги, депресія та підвищення рівня холестерину ліпопротеїдів низької щільності (відомого як ЛПНЩ). «Ми хотіли розробити негормональний протизаплідний засіб для чоловіків, щоб уникнути цих побічних ефектів», — каже Номан, аспірант лабораторії Гунда Георга, доктор філософії, в Університеті Міннесоти.
Щоб розробити свій негормональний чоловічий контрацептив, дослідники націлені на білок, який називається ретиноєвим кислота рецептор альфа (RAR-a). Цей білок є одним із трьох ядерних рецепторів, які зв’язують ретиноеву кислоту, форму вітаміну А, яка відіграє важливу роль у зростанні клітин, диференціації (включаючи формування сперматозоїдів) та ембріональному розвитку. Виключення гена RAR-a у самців мишей робить їх стерильними, без будь-яких очевидних побічних ефектів. Інші вчені розробили препарат для перорального прийому, який інгібує всіх трьох членів сімейства RAR (RAR-a, -ß і -?) і викликає оборотну безплідність у самців мишей, але команда Георга та їхні співробітники з репродуктивної біології хотіли знайти препарат, який специфічні для RAR-a і тому менш імовірно спричиняють побічні ефекти.
Тож дослідники уважно вивчили кристалічні структури RAR-a, -ß та -? зв’язаний з ретиноєвою кислотою, виявляючи структурні відмінності в способах зв’язування трьох рецепторів зі своїм загальним лігандом. Маючи цю інформацію, вони розробили та синтезували приблизно 100 сполук і оцінили їх здатність селективно інгібувати RAR-a в клітинах. Вони виявили сполуку, яку назвали YCT529, яка пригнічує RAR-a майже в 500 разів сильніше, ніж RAR-ß та -?. При пероральному введенні мишам-самцям протягом 4 тижнів YCT529 різко знижував кількість сперматозоїдів і був на 99% ефективним у запобіганні вагітності, без будь-яких помітних побічних ефектів. Через 4-6 тижнів після того, як вони перестали отримувати з’єднання, миші могли знову стати батьками дитинчат.
За словами Георга, YCT529 розпочне тестування в клінічних випробуваннях на людях у третьому або четвертому кварталі 2022 року. «Оскільки важко передбачити, чи буде сполука, яка добре виглядає в дослідженнях на тваринах, також показана під час випробувань на людях, ми зараз працюємо досліджуючи й інші сполуки», – каже вона. Щоб ідентифікувати ці сполуки наступного покоління, дослідники модифікують існуючі сполуки та тестують нові структурні каркаси. Вони сподіваються, що їхні зусилля нарешті приведуть до кінця невловимий оральний чоловічий контрацептив.
Дослідники визнають підтримку та фінансування від Національного інституту здоров’я та Чоловічої контрацептивної ініціативи. Георг є консультантом YourChoice Therapeutics.
назва
Розробка селективних антагоністів RARa як чоловічих контрацептивних засобів
абстрактний
Пошук ефективного протизаплідного засобу для чоловіків розпочався десятиліття тому без жодних затверджених таблеток на сьогоднішній день. Усі сполуки, які проходять клінічні випробування, націлені на чоловічий статевий гормон тестостерон, який може призвести до гормональних побічних ефектів, таких як збільшення ваги, депресія, підвищення рівня ліпопротеїнів низької щільності тощо. Наші зусилля були зосереджені на розробці негормонального чоловічого контрацептиву, щоб уникнути гормонального впливу. ефектів. Вже давно відомо, що вітамін А необхідний для чоловічої фертильності, а дієта з дефіцитом вітаміну А викликає чоловіче безпліддя ссавців. Один конкретний рецептор метаболіту вітаміну А ретиноєвої кислоти (RARa) підтверджується як мішень для чоловічої контрацепції за допомогою досліджень генного нокауту. Крім того, при пероральному введенні пан-RAR антагоніст BMS-189453, який інгібує активність RAR a, ß і ? призводять до оборотної стерильності у самців мишей. Виключення RAR альфа та лікування антагоністом пан-RAR не викликали жодних значних побічних ефектів у мишей. Ми намагалися розробити селективний антагоніст RARa як безпечний, ефективний і оборотний чоловічий контрацептив без впливу на RARß і RAR?. На основі опублікованих кристалічних структур комплексу RARa-ліганд, а також структур, з'ясованих нами, ми передбачили використати структурні відмінності між RARa, ß і ? ліганд-зв'язуючий домен для досягнення селективності RARa. Крім того, структурні відмінності між RARa, зв'язаним з агоністом і антагоністом, полегшили розробку повних антагоністів. За допомогою всієї структурної інформації ми розробили та синтезували близько 100 сполук та оцінили активність та селективність антагоніста RARa за допомогою аналізу клітин-репортерів люциферази. Ми отримали декілька антагоністів з однозначним наномолярним IC50 значення для RARa з чудовою селективністю порівняно з RARß та RAR?. Один селективний антагоніст RARa продемонстрував хорошу біодоступність при пероральному прийомі та бажані фармакокінетичні властивості у мишей, а при пероральному введенні він показав повне пригнічення формування ембріонів у дослідженнях спарювання. Модифікація активних сполук триває для отримання додаткових потужних і селективних інгібіторів з хорошими фармакодинамічними та фармакокінетичними властивостями.
