LJI-navorsers werp lig op die rol van TET-ensieme in genomiese stabiliteit en kankers.
Wetenskaplikes by die La Jolla Instituut vir Immunologie (LJI) het ontdek hoe verlies van TET-ensieme tot B-sel limfoom kan lei. Hul navorsing, gepubliseer in Natuurimmunologie, kan moontlik geleenthede oopmaak vir die ontwerp van geneesmiddelbehandelingstrategieë om kwaadaardige selle in baie kankers te teiken.
Die nuwe navorsing is gelei deur LJI Professor Anjana Rao, Ph.D., in die LJI Sentrum vir Kanker Immunoterapie, en eksperimente is gelei deur LJI Instrukteur Vipul Shukla, Ph.D., (binnekort 'n Assistent Professor by Noordwes-Universiteit) en UC San Diego Nagraadse Student Daniela Samaniego-Castruita.
Die nuwe navorsing help wetenskaplikes om uiteindelik twee gevaarlike verskynsels in kankerselle te verbind.
In vorige studies het wetenskaplikes mutasies opgemerk wat veroorsaak dat TET-ensieme hul funksie verloor by baie pasiënte met bloedkanker en vaste kankers. Navorsers het ook gevind dat genomiese onstabiliteit, soos dubbelstrengs breek in die DNA kode, is 'n algemene kenmerk in kankerselle
In hierdie projek het wetenskaplikes een moontlike manier ondersoek waarop TET-tekort met genomiese onstabiliteit verbind word.
"Hierdie studie verskaf insigte oor 'n belangrike vraag in die veld," sê Shukla.
Deur 'n muismodel van limfoom te bestudeer, het die navorsers bevind dat die verwydering van TET2- en TET3-ensieme in volwasse B-selle groot gevolge vir B-sel-homeostase gehad het. "Die TET-tekorte muise het limfoom ontwikkel, en ons het 'n toename in punte wat met genomiese onstabiliteit geassosieer word, waargeneem, soos dubbelstrengbreuke," sê Samaniego-Castruita.
Die span het toe genomiese ontleding gedoen vir leidrade oor wat op molekulêre vlak gebeur het. Hulle het gesien dat sonder TET2 en TET3, die DNA deurspek geraak het met ongewone DNA-strukture wat G-kwadruplekse en R-lusse genoem word.
DNA het gewoonlik twee stringe wat parallel aan mekaar loop, soos twee relings van 'n leer. R-lusse verskyn wanneer 'n derde spoor, gemaak van RNA, glip in en forseer 'n gaping tussen die twee DNS-relings. G-kwadruplekse tree op soos knope op die DNA-relings. Beide R-lusse en G-kwadruplekse maak dit moeilik vir die oorspronklike twee relings van DNS om te "ontsluit" aangesien die sel probeer om die DNS-kode te lees en die sel behoorlik te laat werk.
Diagrammatiese voorstelling van 'n G-kwadrupleks (G4) met 'n geassosieerde R-lusstruktuur, wat die reagense illustreer wat gebruik word vir opsporing van G-kwadruplekse en R-lusse. Krediet: Shukla et al
Shulka en Samaniego-Castruita het hierdie DNS-strukture in diepte ondersoek danksy befondsing van die La Jolla Instituut se Tullie en Rickey Families SPARK-toekennings vir innovasies in immunologie. "Hierdie strukture verteenwoordig plekke in die DNS wat baie meer broos is as ander streke," sê Shukla. "Met hierdie studie het ons gevind dat TET-ensieme dalk verband hou met die regulering van hierdie strukture, wat op sy beurt een meganisme vir die verkryging van genomiese onstabiliteit in die afwesigheid van TET-ensieme kan verklaar."
Wanneer dit by B-sel maligniteite kom, blyk G-kwadruplekse en R-lusse 'n ontbrekende skakel te wees tussen duidelike TET-mutasies en gevaarlike genomiese onstabiliteit.
So as G-kwadruplekse en R-lusse probleme veroorsaak, is daar 'n manier om te keer dat hulle vorm?
Shukla en Samaniego-Castruita het waargeneem dat DNMT1 opgereguleer is in TET-tekorte B-selle. DNMT1 is 'n sleutelensiem wat verantwoordelik is vir die handhawing van merke op DNA genaamd "DNA-metilering." DNA-metilering is 'n belangrike regulatoriese merk in die genoom, en word normaalweg verwyder deur die aktiwiteit van TET-ensieme.
Sonder TET-ensieme is die normale gee-en-neem van DNA-metileringsmerke gebreek. So in hul volgende eksperiment het die wetenskaplikes ook die Dnmt1-geen in TET-tekorte B-selle in muise uitgevee om te toets of vlakke van G-kwadruplekse en R-lusse verander kan word met die verwydering van DNMT1-proteïen.
Die verwydering van DNMT1 was inderdaad geassosieer met 'n opvallende vertraging in die ontwikkeling van aggressiewe B-sel limfome. Die verwydering van DNMT1 is ook geassosieer met verlaagde vlakke van G-kwadruplekse en R-lusse, sê Samaniego-Castruita.
Die navorsers beklemtoon dat die regulering van G-kwadruplekse en R-lusse dalk net een manier is waarop TET-ensieme genomiese stabiliteit beheer. Daar is ook meer werk wat gedoen moet word om die presiese stappe te ontbloot wat daartoe lei dat TET-tekorte selle hierdie enigmatiese strukture in DNA ophoop. Eendag hoop die span om strategieë te bedink waardeur G-kwadruplekse en R-lusse geteiken kan word om kankerpasiënte te help.
Terwyl die Rao Lab voortgaan om die uitwerking van TET-ensieme te ondersoek, sal Shukla hierdie winter by die fakulteit van die Departement Sel- en Ontwikkelingsbiologie aan die Noordwes-Universiteit aansluit. Hy beplan om sy eie laboratorium te begin wat daarop gefokus is om alternatiewe strukturele konformasies in DNS te bestudeer.
Vir meer inligting oor hierdie navorsing, sien Vreemde strukture in DNA kan kankerontwikkeling aandryf.
Verwysing: "TET-tekort versteur volwasse B-sel homeostase en bevorder onkogenese wat verband hou met ophoping van G-quadruplex en R-lus strukture" deur Vipul Shukla, Daniela Samaniego-Castruita, Zhen Dong, Edahí González-Avalos, Qingqing Yan, Kavitha Sarma en Anjana Sarma Rao, 22 Desember 2021, Natuurimmunologie.
DOI: 10.1038 / s41590-021-01087-w
Die navorsers het hulpbronne van die Advanced Light Source gebruik, wat 'n DOE Office of Science-gebruikersfasiliteit is onder kontrak nr. DE-AC02-05CH11231.
Bykomende studie-outeurs sluit in Zhen Dong, Edahi Gonzalez-Avalos, Qingqing Yan en Kavitha Sarma.
